[发明专利]抑制β-淀粉样蛋白产生的化合物

说明书

[0001]本申请要求2006年3月1日提交的美国临时专利申请 60/777,772的优先利益，在此将在其全部内容引入，以供参考。

发明领域

[0002]本发明涉及用于治疗与阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相 关疾病(如阿兹海默氏病)的化合物，以及应用所述化合物治疗和诊断阿 尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的方法。

相关技术的描述

[0003]阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的老化性神经变性病，累及 约1％的超过65岁的人口。这种疾病的特征包括异常T(tau)蛋白组成 的神经原纤维缠结、双股螺旋形细丝、神经元损失、及多种神经递质 系统中的改变。微管相关性τ蛋白的高磷酸化是AD脑中致病神经元 前缠结阶段的已知标记(Tan等人，＂Microglial Activation Resulting from CD40R/CD40L Interaction after Beta-Amyloid Stimulation，＂Science (1999)286：2352-55)。

[0004]AD的重要病理特征是与脑边缘地区相关的过度弥漫和紧 凑的老年斑。虽然这些斑块包含多种蛋白质，其核心主要是由β-淀粉 样蛋白组成，β-淀粉样蛋白是来自跨膜糖蛋白-淀粉样前体蛋白(APP) 蛋白水解的39-43个氨基酸的蛋白分解片段。此外，APP的C端片段 (CTF)是AD中已知的神经细胞内沉积物质。

[0005]β-淀粉样蛋白是来自APP，APP是具有590至680个氨基 酸胞外氨基端域和大约55个氨基酸胞质尾区的单跨膜蛋白。染色体21 号上的APP基因的信使RNA经历选择性剪接，产生八个可能的亚型， 其中3个(695，751和770氨基酸亚型)在脑中占优势。APP经三种称 为α-、β-和γ-分泌酶的酶活性作用，进行蛋白酶解加工。α分泌酶 在β-淀粉样蛋白域的第17个氨基酸处裂开APP，从而分泌释放大量可 溶性氨基末端片段α-APP。因为α分泌酶裂开β-淀粉样蛋白域，这种 裂开妨碍β-淀粉样蛋白的形成。替代选择地，APP可经β-分泌酶裂开 以限定β-淀粉样蛋白的氨基端，并产生可溶性氨基末端片段β-APP。 随后经γ-分泌酶裂开APP的胞内羧基端域，导致多种肽生成，其最常 见的两种为40个氨基酸的β-淀粉样蛋白(Aβ1-40)和42个氨基酸的β- 淀粉样蛋白(Aβ1-42)。Aβ1-40包含90-95％的分泌的β-淀粉样蛋白， 且为脑脊髓液补偿的优势种类(Seubert等人，Nature，359：325-7，1992)。 对比之下，不到10％的分泌的β-淀粉样蛋白为Aβ1-42。尽管Aβ1-42 产生相对缺乏，但Aβ1-42为斑块内发现的优势种类，且为最初沉积的 物质，也许是因为它有比Aβ1-40更迅速形成不溶性淀粉样蛋白聚集物 的能力(Jarrett等人，Biochemistry，32：4693-7，1993)。据认为，β- 淀粉样蛋白在脑中的异常累积是由于减少了β-淀粉样蛋白从大脑清除 到边缘，或过度生产了β-淀粉样蛋白。各种研究表明，β-淀粉样蛋白 的过度产生是由于APP的过表达或APP改变的加工，或γ分泌酶或负 责β-淀粉样蛋白形成的APP的突变。

[0006]β-淀粉样肽因此被认为在AD病理生物学中发挥决定性作 用，因为所有与AD家族形式相关的突变导致来自APP的这些肽改变 了加工。事实上，不考虑受试者的遗传倾向，脑中不溶性或聚集的β- 淀粉样蛋白原纤维的沉积是AD所有形式的突出性神经病理学特征。 也有人提议AD的发病机制是由于β-淀粉样蛋白的神经毒性性能。β- 淀粉样蛋白的细胞毒性首先在啮齿动物大脑的原代细胞培养中并也在 人类细胞培养中得到确认，mattson等人(J.Neurosci.，12：376-389，1992) 指出β-淀粉样蛋白在兴奋性神经递质谷氨酸盐存在下，引起胞内钙离 子的立即病理增加，这被认为是通过它大大增加了第二信使的活动而 非常有毒于细胞。