[发明专利]用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据37 CFR§119(e)要求2006年2月22日递交的美国临时专 利申请No.60/776,605的优先权，通过引用将其全文结合在本文中。

技术领域

本发明涉及干燥粉末药物领域。本发明公开了获得具有改善的气动性 能的颗粒的方法，或该颗粒中的活性剂更稳定并能更有效地输送。更具体 地，本发明涉及干燥(特别是喷雾干燥)二酮哌嗪-胰岛素(DKP-胰岛 素)颗粒的方法。本发明的干燥粉末可用于肺部输送的药物制剂。

背景技术

对于制备干燥粉末组合物形式的颗粒，本领域中使用大量不同的方 法。这些方法例如包括冷冻干燥、蒸发、相分离和喷雾干燥(见PCT专利 申请WO 91/16038)。当制造干燥粉末药物时，有些方法始于溶液中的组 分，然后通过去除溶剂来形成粉末颗粒。其它方法在先前的独立步骤(例 如沉淀)中形成颗粒，并且可以得到悬浮液中的颗粒，该颗粒必须被干 燥。对于干燥或从悬浮液中的颗粒去除溶剂，例如冷冻干燥和蒸发的方法 是特别常用的，而喷雾干燥更普遍地用于从溶液中形成颗粒。例如，参见 美国专利No.5,976,574、5,985,248、6,001,336、6,051,256、6,077,543、 6,365,190、6,372,258、6,423,344、6,479,049、6,509,006、6，569406、 6,572,893、6,582,728、6,838,076和6,896,906。

冷冻干燥(或冻干)包括这样一个过程：将产品冻结并置于真空中， 然后使冰从固体不经过液态直接变为蒸汽，由此将溶剂(通常为水)从产 品中去除。该过程包括三个独立的过程：冷冻、初级干燥(升华)和次级 干燥(解吸)。在喷雾干燥过程中，通过喷嘴(例如双流体喷嘴)、转盘 或等同设备将溶液(通常为水溶液)引入热气体流。溶液穿过喷嘴被雾化 成精细液滴。气体流提供的热能导致水或其它溶剂蒸发，从而生成精细颗 粒。

美国专利No.5,352,461、5,503,852、6,331,318、6,395,774和 6,663,898中描述了使用取代的二酮哌嗪微粒来输送药物。干燥粉末形式的 二酮哌嗪微粒的肺部输送描述在美国专利5,503,852、6,428,771、6,444,226 和6,652,885中。形成和加载二酮哌嗪颗粒以用于药物输送的各种方法公 开在美国专利No.6,444,226、2006年9月14日提交的美国专利申请No. 11/532,063和11/532,065以及2005年9月14日提交的美国临时专利申请 No.60/717,524中。通过引用将上述文献关于二酮哌嗪、二酮哌嗪微粒及 其在药物输送中的用途的内容结合在本文中。根据这些教导制造的干燥粉 末可以较好地用于肺部输送，但仍存在改善各种药物性质的空间。本发明 旨在满足本领域中对于获得改善的颗粒的要求，这种颗粒具有更好的气动 性，并能使活性剂输送效率更高且稳定性更强。

发明内容

本发明涉及获得改善的颗粒和/或改善的干燥粉末的方法。本发明中的 颗粒和粉末包括与活性剂结合的二酮哌嗪衍生物。在本发明的具体实施方 式中，颗粒是二酮哌嗪-胰岛素颗粒制剂，当用喷雾干燥工艺干燥时，该颗 粒制剂比用冷冻干燥时具有改善的稳定性、气动特性和药效学特性。在其 它实施方式中，提供了喷雾干燥的二酮哌嗪-胰岛素颗粒制剂或干燥粉末。