[发明专利]4－酰氨基吡啶衍生物介导的神经发生

说明书

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求2006年2月7日提交的美国临时申请No.60/771,090的优先权，其全文以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及通过用4-酰氨基吡啶衍生物来刺激或增加神经发生，从而治疗中枢神经系统和周围神经系统的疾病和病症的方法。本发明包括应用4-酰氨基吡啶衍生物来刺激或活化新神经细胞形成的方法。

背景技术

神经发生是动物和人类的大脑中的重要过程，通过该过程，在生物体的整个生命期间新的神经细胞都会持续地产生。新生成的细胞能够分化成为中枢神经系统的功能细胞，并结合在大脑中存在的神经回路中。已知在整个成年阶段神经发生都会持续地存在于哺乳动物大脑的以下两个区域中：侧脑室室管膜下区(SVZ)以及海马齿状回。在这些区域内，多能神经祖细胞(NPC)会继续分裂，并形成新的功能神经元以及神经胶质细胞(参见Gage 2000)。已经表明，多种因素可刺激成人的海马神经发生，如肾上腺切除术、自发锻炼、丰富多彩的环境、海马依赖性学习和抗抑郁剂(参见文献Yehuda 1989、vanPraag 1999、Brown J 2003、Gould 1999、Malberg 2000、Santarelli2003)。其它因素诸如肾上腺激素、压力、年龄和药物滥用等会对神经发生产生不利的影响(参见文献Cameron 1994、McEwen 1999、Kuhn1996、Eisch 2004)。

美国专利5,397,785描述了多种4-酰氨基吡啶衍生物和含有这些4-酰氨基吡啶衍生物的组合物，以及这些衍生物在治疗老年痴呆和阿尔茨海默氏病中的用途。美国专利6,884,805描述了4-酰氨基吡啶衍生物的多晶型物，以及其在活化与记忆障碍有关的功能发生紊乱的胆碱能神经元中的用途。这些专利文献均未涉及4-酰氨基吡啶衍生物与神经发生有关的用途。

引用上述文献并非意图承认上述任何文献均为相关的现有技术。所有关于日期的陈述或者关于这些文献内容的说明均基于本申请人可获得的信息，而对这些文献的日期或内容的正确性并未做任何认可。

发明内容

本文公开了通过刺激或增加神经发生来预防和治疗中枢神经系统和周围神经系统的疾病、症状和损伤的方法。本发明的各方面包括在神经系统出现疾病、障碍或症状的情况下来增加神经发生。本发明的实施方案包括神经变性障碍、神经性创伤(包括脑部或中枢神经系统的创伤和/或复原)、抑郁症、焦虑症、精神病、学习和记忆障碍以及中枢神经系统和/或周围神经系统局部缺血的治疗方法。

在一个方面，本发明包括刺激或增加神经发生的方法。神经发生可以处于细胞或组织的水平。细胞或组织可存在于受试动物或人体内，或者可存在于体外或间接体内。在一些实施方案中，在神经细胞或组织(如动物或人的中枢神经系统和/或周围神经系统的神经细胞或组织)中刺激或增加神经发生。在动物或人的情况中，可针对存在于受试动物或人体内的神经系统的一种或多种疾病、障碍或症状来实施这些方法。因此，本发明的实施方案包括通过施用本文所述的神经发生剂来治疗疾病、障碍或病症的方法。

在另一方面，本发明包括使用化学个体作为神经发生剂来增加神经发生的方法。在一些实施方案中，化学个体为4-酰氨基吡啶衍生物，如在美国专利5,397,785中所描述的那些，其中该专利文献特意以全文引用的方式并入本文。在一个非限定性的实施方案中，所述衍生物为2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并(2，3-b)喹啉-4-基)乙酰胺。在其它实施方案中，所述衍生物为美国专利6,884,805中所述的多晶型形式，其中该专利文献特意以全文引用的方式并入本文。当然，本发明包括一种以上衍生物的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了一种或多种衍生物与其它神经发生剂组合使用的用途。

在另一方面，本发明的方法包括：对患有一种或多种疾病、障碍或病症的患者或者其症状进行诊断，并给该患者施用本文所述的至少一种神经发生剂。作为一个非限定性例子，该药物为4-酰氨基吡啶衍生物，如2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并(2，3-b)喹啉-4-基)乙酰胺作为非限定性例子。在一些实施方案中，本发明提供这样一种方法，该方法包括：受试者经诊断为需要增加神经发生，并给该受试者施用本文所述的一种或多种神经发生剂。在其它实施方案中，该受试者为患者，如病人。