[发明专利]一种治疗实体肿瘤的拓扑替康缓释植入剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种治疗实体肿瘤的拓扑替康缓释植入剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

近年的研究表明，肿瘤化疗失败的关键原因在于现有方法未能在肿瘤部位获得有效药物浓度。低剂量药物接触不仅不能杀伤肿瘤，而且容易导致耐受性的产生。单纯提高给药浓度又受到全身毒性的限制。因此，选择性的提高局部药物浓度已经成为当前研究的热点。

拓扑替康(Topotecan Hydrochloride，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3’，4’：6，7]中氮)为拓扑异构酶I的抑制剂，研究显示拓扑替康有很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱。临床前的体内抑瘤试验中对P388及L121白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亚株、Lew’s肺癌、ADJ-PC6浆细胞瘤、M5076卵巢肉瘤、乳腺癌16/c、结肠腺癌38及51、Wadison肺癌等动物移植性肿瘤疗效显著。作用方式是通过对拓扑异构酶I的抑制。拓扑异构酶I可诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，本药可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合并阻止这些单股断链的重新连接，其细胞毒作用是在DNA的合成中，是S期细胞周期特异性药物。本药与拓扑异构酶I和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用时产生双股DNA的损伤。而哺乳动物的细胞不能有效地修复这些双股DNA链的中断。

目前，拓扑替康用于小细胞肺癌和晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者。推荐剂量为1.2mg/m2/日，静脉输注30分钟。持续5天，21天为一疗程。

由于拓扑替康严重的肝肾毒性和骨髓抑制，其临床效果的发挥受到了极大地限制。最新的研究表明拓扑替康单独或联合对多种肿瘤有治疗作用，特别是局部应用对许多实体肿瘤表现出常规疗法难以实现的优越性，见中国专利(ZL 200510042430.0)。然而现有的方法所制成的缓释制剂释药较快且不稳定，因而不能较好地发挥其临床效果。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的缓释植入剂，用于治疗实体肿瘤，不仅效果明显，其全身毒性明显减轻。

本发明基于现有技术的不足，本发明通过大量创造性劳动，用新的缓释辅料和组成配比制成新的缓释制剂，释药缓慢且平稳，从而更好地发挥拓扑替康的临床效果。

本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的拓扑替康、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为：

(1)拓扑替康       0.01％-40％

(2)缓释辅料       60％-99％

(3)缓释调节剂     0-15％

本发明的拓扑替康可为其各种盐，其中以盐酸盐为优选，在缓释植入剂中的重量百分比可为0.01％到40％，以0.1％-20％为优选，以0.5％-10％为最优选。

已知的缓释辅料很多，然而，并非所用的缓释辅料均适合于药物的释放，特别是就特定的药物而言，选择其适合的缓释辅料而满足合适的释药行为需经大量创造性的劳动才可实现。

经广泛的研究筛选后发现，在大量的缓释辅料中，适合本发明的缓释辅料主要选自聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))中的一种或其组合。其中，聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为15000-25000、25000-35000或35000-60000，其中以15000-30000、30000-45000为优选，以15000-30000为最优选；聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值为10000-20000、20000-30000、30000-40000或40000-80000。其中以15000-25000、25000-35000、35000-45000为优选，以15000-35000为最优选。

缓释调节剂可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合，其中以木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、软骨素中的一种或其组合为优选，以钠盐、甘露醇、山梨醇、软骨素中的一种或其组合为最优选。缓释调节剂在缓释植入剂中的重量百分比为0-15％，但以1％-15％为优选，但以5％-10％为最优选。