[发明专利]盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及盐酸曲美他嗪的一种新剂型，用于心绞痛发作的预防性治疗。眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用。

背景技术

心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)中较为常见的类型，是冠心病的一个重要临床症状。其发生原因一般认为是由于冠状动脉粥样硬化，引起管腔狭窄，心肌血液供应不足，造成心肌需氧与供氧之间的平衡失调。

心绞痛的治疗可以通过两方面进行：一方面可改变血流动力学，使心肌得到足够的供血供氧；另一方面，在不改变血流动力学的情况下使心脏的ATP供应增多，即优化心肌能量代谢途径。后者是90年代心血管领域研究的热点之一。

心绞痛的传统治疗药物主要有硝酸酯类、β-受体阻滞剂及钙离子拮抗剂。新一类代谢性药物以曲美他嗪(Trimetazidine-Vasorel，TMZ)为代表，在国外已证明可在心肌细胞水平抗缺血，而不产生血流动力学影响。欧洲心脏病学会已推荐作为抗心绞痛治疗的主要药物之一。

曲美他嗪作为一种抗心绞痛的代谢药，已在欧洲和多个国家广泛应用，并己被证明治疗心绞痛方面有良好疗效。

曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠—钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。动物实验显示，曲美他嗪有助于维持心脏和神经感觉器官在缺血和缺氧情况下的能量代谢；降低细胞内的酸中毒和由缺血引起的透膜离子流的变化；减少缺血时和心肌再灌注时出现的多核中性粒细胞的移动和浸润，减少实验性梗塞的范围且在产生这种作用的同时对血流动力学无明显影响。心绞痛患者的对照实验显示曲美他嗪可以：增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的第15天起，延迟运动诱发缺血的发生；限制血压的快速波动而心率没有明显的改变；明显的降低心绞痛发作的频率；明显降低三硝酸甘油酯的使用。

口服给药后，曲美他嗪吸收迅速，不到2小时即达到血浆峰值。单剂曲美他嗪20毫克口服后，血浆峰值浓度大约是55ng·ml^-1。重复给药后。24～36小时后达到稳定的状态并且在整个治疗过程中保持稳定。表面分布体积是4.8升/千克，这提示它具有良好的组织弥散性。蛋白结合率低，离体测定为16％。曲美他嗪主要通过尿液清除，主要以原型清除。清除半衰期大约是6小时。

据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因本病而死亡的人数高达50余万，占人口死亡总数的1/3～1/2，占心脏病死亡总数的50～75％。在我国，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，70年代心绞痛的病死率为21.7/10万，80年代为62.0/10万。目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平。

据1996年世界卫生组织报道，全世界每年死于心脑血管病的人数达1460万人。中国心脑血管疾病的发病率为6％，7500多万名患者，由于人口老龄化的冲击，每年心脑血管新发病150万人，导致对此类药品需求量的急剧增长，心血管类药品的销售仅次于抗感冒和胃肠道类药，居第三位。

由此可见，开发此类药物的市场前景十分远大。

盐酸曲美他嗪原料、片剂(20mg，进口名“万爽力”、“冠脉舒”)，都为6类，临床上用于心绞痛的治疗。作用机理新，疗效可靠，副作用小，耐受性好。已列入国家基本药物目录，2004年又列入最新的国家医疗保险目录。因此我公司研制开发了盐酸曲美他嗪原料与片剂，一定会取得良好的经济效益和社会效益。

盐酸曲美他嗪的化学结构式为：

分子式：C₁₄H₂₂N₂O₃·2HCl

分子量：339.3

药理作用及临床应用

1.药理作用