[发明专利]胸腺素β4、类似物、异构体及其它衍生物在制备治疗眼睛和周围组织失调的药物中的应用

说明书

本申请是申请日为2002年3月14日、申请号为02805917.4、发明名称为“用胸腺素β4(Tβ4)、类似物、异构体及其它衍生物治疗眼睛和周围组织失调的方法”发明专利申请的分案申请。

发明背景

相关申请的交叉引用

本发明要求以2001年3月15日递交的，申请号为60/275,645的美国临时申请为优先权。

1.发明领域

本申请涉及眼部失调，例如“干眼综合症”的治疗领域。

2.背景技术

称为“干眼综合症”的现象可能不仅因为眼部腺体正常老化而发生在高龄人群中，也可能由于其它退化性变化和环境因素而发生在任何年龄的人群中。眼睛的生理学、生化学和免疫学性质发生有害性变化，都会引起干眼综合症。

某些病人经受着由于眼泪的数量和质量下降而引起的眼部刺激所带来的经常性疼痛。这些病人有含沙的感觉，如得不到治疗，可能会导致角膜上形成疤痕或发生溃疡，并因此丧失视力。在许多情况下，共同作用产生正常眼泪的多种腺体失调，导致了干眼的发生。眼泪本身是由构成眼睛三层膜的物质的复合体而构成。非常薄的外层膜上包括了来自于眼睑内睑板腺(Meibomian glands)的脂质，以减少蒸发。泪腺产生了中间含水层，使眼泪的盐度和酸度保持在合适水平。中间层还载有抗体和其它免疫防御剂，以防止眼睛遭受感染。内粘液层帮助眼泪膜“粘”到角膜上，并保持完整。

造成干眼综合症有众多原因。泪腺的正常老化，以及特殊的疾病或失调，都可能会导致所产生的眼泪的量和条件的变化。例如，斯耶格伦氏(Sjogren’s)综合症是一种免疫系统失调，特征在于嘴、眼睛、以及其它粘液性膜发炎和干燥，泪腺受伤，并且受伤影响眼泪的产生。角膜的敏感性下降也可能会导致眼泪产生的量不足。称为“神经营养性角膜炎”的疾病，以及某些类型的隐形眼镜佩戴会导致缺乏敏感性。眼泪的过度蒸发也会导致干眼综合症。此类蒸发可能是由于“睑板腺炎”所导致，该“睑板腺炎”又是由眼睑内的睑板腺感染或发炎而导致的。眼睛异常大的人，以及患有甲状腺疾病的人，也可能会由于过渡蒸发而遭受干眼综合症。干眼也可能由不正常的面部解剖学特征或角膜内的不规整带来，其导致了眼泪在眼睛中的分布不均匀或不充分。某些病人患有干眼的原因在于服用了例如抗生素、抗组胺药、利尿剂、抗腹泻药等药物，该类药物能导致粘液性膜变干。荷尔蒙改变，例如可能与绝经和年龄增长过程相关的荷尔蒙改变，也会影响泪腺分泌的Tβ4，从而导致干眼形成和眼睛发炎。

已经报道了许多延缓和/或减少此类眼睛失调的方法。干眼的典型治疗方法是施用人造眼泪和油膏。这使眼睛得到了暂时的缓解，但通常不会停止或逆转对眼睛的伤害。以恢复眼泪中的电解质平衡，促进角膜恢复的滴眼液正处于开发中。有证据表明干眼可用荷尔蒙疗法或抗体进行治疗。此外，某些形式的干眼可通过在从眼睛往外排出眼泪的管道中置入微塞而得到治疗。对于严重的干眼，可佩戴称为“湿腔眼镜”的护目镜。

本领域中仍然需要改进的方法和组合物用于治疗干眼疾病。

发明概述

根据本发明，一种促进眼睛退化逆转或抑制眼睛退化，如与干眼综合症相关的眼睛退化的治疗方法，包括给患者施用有效量的组合物，该组合物包括含有氨基酸序列LKKTET的多肽或其具有眼睛退化抑制活性的保守性变体(conservative variant)。

发明详述

本发明基于一个发现，即肌动蛋白-鳌合的肽，例如胸腺素β4(Tβ4)和其它包括氨基酸序列LKKTET的肌动蛋白-鳌合肽或它们的保守性变体能促进眼睛退化的逆转或抑制眼睛退化，例如干眼综合症所导致的眼睛退化。可能的临床应用可包括由于发炎病症而引起的疾病，如干眼、葡萄膜炎、虹膜炎、白内障手术后发炎、激光原位角膜磨镶术(LASIK)或激光屈光性角膜切削术(PRK)，由于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、莫伦氏(Mooren’s)溃疡、斯耶格伦氏综合症等引起的角膜溶化。还能用于治疗由细菌、病毒、分枝杆菌或真菌病原体引起的角膜炎。也能应用于治疗例如糖尿病引起的眼睛代谢疾病(角膜病和视网膜病)，或者是化学伤害、创伤和擦伤引起的眼睛疾病。

起初胸腺素β4被鉴定为一种蛋白质，其在体外的内皮细胞迁移和分化期间被向上调控。胸腺素β4最初从胸腺中分离出来，并在很多组织中被鉴定为普遍存在的，具有43个氨基酸，分子量为4.9kDa的多肽。此蛋白质具有多种作用，包括其在内皮细胞的分化和迁移中的作用，在T细胞分化，肌动蛋白鳌合以及血管形成中的作用。