[发明专利]一种紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种具有稳定的紫杉醇结构，有助于避免体内网状内皮系统的吞噬，且可稳定贮存的紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)是从红豆杉或短叶紫杉中提取分离的双萜烯成分。紫杉醇是1994年7月由美国FDA批准进入市场的一种新型抗微管药物，是一种广谱抗癌药物。现已作为卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对铂类等己有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效，紫杉醇为具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物。但是紫杉醇也具有显著的毒副作用，主要为骨髓抑制和神经毒性，关节痛、肌肉痛常于用药后2-3天出现，GPT升高占33％，脱发见于所有病人，常发生于治后第12-21天。另外，由于紫杉醇在红豆杉树皮中含量仅为万分之二至五，在叶、茎中含量仅为十万分之五左右，提取工艺复杂，不仅造成紫杉醇价格昂贵，而且将大量破坏现己不多的红豆杉等植物资源。同时，紫杉醇难溶于水，现有剂型所用辅料毒副作用大。为此，研制具有更高生物利用度的紫杉醇纳米脂质载体，大幅降低其毒副作用，减少紫杉醇使用剂量，不仅具有重大经济价值还可以减少治疗费用，对保护生态环境也有重大贡献。

纳米脂质载体是由固体脂质纳米粒发展而来的一种能够有效避免放置过程中药物外排、包封率降低的新型载药系统。固体脂质纳米粒(SLN)存在的问题在于，SLN由单一脂质材料制成，在制备过程中经高压均质冷却后，脂质趋向于形成更规则的结晶，从而引起被包裹药物的外排或在SLN分散的水相中结晶析出。另外，高度有序的脂质结晶会限制其载药能力。而通过向固态脂质材料中加入与其化学差异性很大的液态油，使纳米粒的熔点降低，制成纳米脂质载体，就可改善SLN载药量小及放置中包封率降低的问题。纳米脂质载体具有SLN辅料相容性好、体外释放可控性强、易于大规模生产等优点，又避免了SLN由于形成规则结晶而带来的稳定性差的缺陷。

固态脂质材料是紫杉醇的载体，不同的药物成分需选用相应的脂质材料作为药物载体，而不同的药物载体需筛选不同的乳化剂及附加剂种类。液态油是确保载药纳米粒以非规则结晶形式存在，如以固态的结晶缺陷或无定型的形式存在。乳化剂和附加剂的作用是形成稳定的乳化剂膜包裹药物和脂质材料。同时，可以加入长循环辅料，作用是对纳米粒的表面进行修饰，使其可避免在体内被肝、脾网状内皮系统的吞噬。

因此，研究开发出紫杉醇的新剂型以克服上述问题是非常必要的。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种紫杉醇的新剂型，即紫杉醇纳米脂质载体，该制剂使紫杉醇具有更高的化学稳定性，不受环境pH值的影响；并可避免体内网状内皮系统吞噬，从而达到对肿瘤组织被动靶向、提高生物利用度、改善患者顺应性的目的。

本发明的另一个目的在于提供的紫杉醇纳米脂质载体，可以克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、包封率降低的现象，使制剂可稳定贮存。

本发明的又一个目的是提供一种制备本发明的紫杉醇纳米脂质载体的方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种紫杉醇纳米脂质载体，其基本上由治疗有效量的紫杉醇、固态脂质材料、液态油、乳化剂、长循环辅料和注射用水组成。

具体而言，在上述技术方案中，本发明提供的紫杉醇纳米脂质载体含有以下成分：

紫杉醇                       0.01-5wt％

固态脂质材料                 0.5-15wt％

液态油                       0-15wt％

乳化剂                       0.1-15wt％

长循环辅料                   0-15wt％

附加剂                       0-15wt％

注射用水                     余量。

所述固态脂质材料包括的甘油三酯类为三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯；部分甘油酯为单硬脂酸甘油酯、含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物；脂肪酸类为硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸等；蜡质类为鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯；固醇类如甾体类、胆固醇及其任意组合。优选的是，该固态脂质材料为三棕榈酸甘油酯、胆固醇、单硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯。