[发明专利]康普瑞汀A4磷酸前药单和双有机胺盐、单和双氨基酸盐和单和双氨基酸酯盐

说明书

本申请是2001年9月12日递交的申请号为01803140.4，发明名称为“CombretastatinA-4磷酸前体药物单-和双-有机胺盐，单-和双-氨基酸盐，和单-和双-氨基酸酯盐”的分案申请。

本申请要求2000年9月14日递交的美国申请系列编号，60/232,568和2000年11月7日递交的美国申请系列编号60/251,921的优先权，这两个临时申请以全文引入本文作为参考。

本发明的领域

本发明涉及新的，有用的combretastatinA-4(CA4)磷酸前体药物单-和双-有机胺盐，单-和双-氨基酸盐，和单-和双氨基酸酯盐，它的盐比天然combretastatinA-4的可溶性更大，并且能够在生理条件下快速再生combretastatinA-4。

本发明的背景

癌症被认为是严重的，弥漫性疾病。国家癌症研究院已经估计，仅仅在美国，3分之1的人将在生命里受到癌症的攻击。另外，约50％到60％的患癌症的人最终死于该疾病。所以，自从国家癌症研究院在1970年建立，患癌症的人数急剧增加。

虽然癌症通常认为是单一的疾病，但它确实包括一个疾病的族，其中正常的细胞分化改变了，以致它变成不正常的和不受控制的。结果是，这些恶性细胞快速繁殖。最终，这些细胞从它们的起源点传播或转移，并寄居在其他器官中，最终杀死他们的寄主。因为目前已经观察到了许多种癌症，许多破坏体内癌症的方案已经开发。一个这样的方法利用了细胞毒性化学治疗。为了破坏恶性细胞，留下正常的，未受影响的健康细胞，将这些化合物对癌症患者给药。这样的化合物的特别的例子包括5-氟尿嘧啶，顺铂和甲氨蝶蛉。

CombretastatinA-4最初是从非洲树combretumcaffrum(combretaceae)的树干中分离的，并且发现是潜在的微管蛋白群体的抑制剂。另外，CombretastatinA-4发现明显对美国国家癌症科学院(NCI)小鼠L1210和P338淋巴细胞白血病细胞系有活性。另外，发现CombretastatinA-4与作为结合微管蛋白的秋水仙素的抑制剂的从combretum caffrum分离的另一个化合物CombretastatinA-1竞争。也已经确定，它可以大大抑制VoLo，DLD-1和HCT-15人结肠的癌症(ED50＜0.01(微克/毫升)细胞系，并且是combretum caffrum成分中发现的更强的抗有丝分裂的试剂(美国专利4,996,237)。

后来又进行了研究确定在治疗各种人的癌症中，CombretastatinA-4作为化学治疗剂的效力。不幸的是，CombretastatinA-4基本上在水里是不溶的。这一特征已经明显地影响了包括CombretastatinA-4的药物组合物的开发。为了增强它的可溶性和效力，已经做了工作生产在生理条件下再生CombretastatinA-4的CombretastatinA-4前体药物衍生物。例如，Koji Ohsumi等人叙述了，Combretastatin类似物的氨基酸HCl的前体药物的合成，其中氨基酸盐附着于含有碱性氨基的Combretastatin衍生物的氨基基团上(衍生物如Ohsumi等人，抗癌症药物设计，14卷，539-548(1999年)所述)。虽然与天然的CombretastatinA-4相比，这样的前体药物可能可溶性增强，但他们具有内在的限制，因为CombretastatinA-4的再生依赖于给药前体药物的受试者的血液中的内源的氨基肽酶。

CombretastatinA-4磷酸的游离酸(“CA4P游离酸”)具有的结构如下：

是以油体的形式存在的。在25度的水中，CA4P游离酸内在地是很轻微地可溶的(由USP定义)，提高PH值时，水溶性增加。它具有两个pKa值为1.2和6.2的酸性基团，可以调节形成盐。正如物理状态下控制CA4P的游离酸的实验所述，鉴定这一化合物的结晶的，稳定的盐形式是需要的。

派生CombretastatinA-4的工作已经包括形成CombretastatinA-4磷酸的衍生物(“CA4P”的盐衍生物)。这样的盐的特别例子如美国专利5,561,122所述，虽然这些前体药物盐比天然CombretastatinA-4具有更大的可溶性，它们也具有内在的缺点，如吸湿性。