[发明专利]药物制剂

说明书

技术领域

本发明提供了药物活性成分的固体分散体的制备方法和形式。

背景技术

根据其体外药物活性而被选择用于药物研发的物质包括在水介质中和体内可能有溶解度或溶出度问题的活性物质。药物研发化合物在水介质中的溶解度通常决定该化合物最终是否可用作药物。表现出有前景的药物活性的相对不溶性化合物，例如在水中的溶解度低于200μg/ml、如100μg/ml的那些化合物，给药物、尤其是口服剂型药物的研发提出了巨大的挑战。

若干因素可导致药物活性物质的不充分溶解，所述因素包括例如活性物质分子外部的疏水性官能团、该分子不可电离的性质以及晶体结构。对于某些不溶性化合物，可将它们与水溶性聚合物混合，以增强它们在水介质中的溶出度和溶解度。另外，晶体结构由晶态变为无定形态提供了增加在水介质中的溶解度而同时使药物活性保持不变的可能性。由晶态至无定形态的有序还原降低了活性物质在水介质中溶出和溶剂化所需的能量。

用于增加这类化合物在药物制剂中的溶解度的方法之一是制备不溶性药物活性物质的均相固体分散体，其中所述药物活性物质与高分子量的水溶性聚合物基体如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)混溶。(“采用固体分散体改善口腔递送药物的溶解度”，C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60)。

水溶性聚合物赋形剂在不溶的药理学活性化合物和水介质之间起溶解桥梁的作用。固体分散技术通常将与液化水溶性聚合物混合的药物活性物质组合，以稳定无定形态的药物活性物质。若用液化水溶性聚合物分散无定形的活性化合物，则可使活性化合物的溶出度和/或溶解度增加。若适当地选择聚合物，则同样可能增加药物物质的溶解度。

液化聚合物可溶解活性化合物，并且研磨、搅拌或搅动混合物可促进活性化合物在聚合物中的分子分散。一旦液化聚合物和所溶解的活性化合物以接近于分子水平的分布分散，则干燥或固化混合物，从而形成固体分散体。该固体分散体保持均匀的分子分布，并由此用水溶性聚合物将活性化合物捕获在称为固体溶液的物质中。然后将固体分散体细磨和粉碎，以形成含有固体分散体的口服药物剂型。

分子固体分散体可由活性成分在粘性高分子量聚合物如HPMC和PVP中形成。这类高分子量聚合物是固体分散体所需要的，因为它们可极大地抑制无定形活性物质的结晶，增强分散体在贮存过程中的物理稳定性，并且可增强溶出性质，而溶出性质增强可使体内生物利用度更好。然而，形成活性物质与聚合物的这类分散体通常需要使用溶剂或高温或其它增塑剂，以使这两种组分或其中任何一种变成液化状态。所有这些方法都有缺陷。已经证明：与较低分子量的聚合物(PVPK-15和PVPK-12)或较高玻璃化转变温度的聚合物相比，由较高分子量的聚合物(PVPK-39和PVPK-90)组成的固体分散体在抑制活性成分结晶方面更有效。(“MK-0591和聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物的固体分散体中的结晶抑制”，K.Khougaz和S.D.Clas，J.Pharmaceut.Sci.，89：10，2000年10月)。通常可通过聚合物如PVP的固体分散体来改善润湿性，并由此改善溶出速率。然而，这些聚合物通常被证明仅有限地用于通过热熔法制备固体分散体，并且特别适于通过溶剂法制备固体分散体。(“采用固体分散体改善口腔递送药物的溶解度”，C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60)。事实上，PVP对热的化学不稳定性及其高熔点(在熔化前可能分解)通常使药物-PVP固体分散体仅采用溶剂法制备成为必需。(“固体分散体系的药学应用”，W.Chiou和S.Riegelman，J.Pharmaceut.Sci.，60：9，1971年9月)