[发明专利]一种稳定的药物脂质复合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种稳定的药物脂质复合物及其制备方法。

背景技术

难溶性药物非肠道给药时因不溶于水，常需将药物制成水溶性盐或采用非水溶媒、复合溶媒、表面活性剂来增加药物的溶解度，这些方法虽然能解决药物的溶解性问题，但通常不能使药物的刺激性、毒性降低，反而使其增加，临床应用时会引起血管刺激等严重副作用，并且使用时有诸多限制：高浓度用量时有疼痛感，用其它静脉注射液稀释又产生药物沉淀；注射速度过快，药物会在血管中沉淀。

为使这些药物能安全的通过静脉注射使用，并意图降低药物的毒、副作用，即解决药物的稳定性及注射用药的刺激性，一般将药物制成脂质体、微球、聚合物微粒等制剂，但是这些药用载体仍然有一些缺陷：微球适合化学栓塞及局部注射，但不适于注射用药；脂质体、可用于多种给药途径和制剂，当它作为抗癌药物载体时可使药物选择性地杀伤癌细胞，提高疗效，但由于磷脂双分子膜的不稳定性，导致药物包裹率很低，不适于高剂量药物，且长期放置容易聚集和渗漏，对于一些临床用量较高的药物，如大环内酯类抗生素，有一定的工艺困难且难以大批量生产而限制了其应用；新近出现的以高熔点脂质材料的为载体的固体脂质纳米粒弥补了脂质体的膜不稳定性，但制备过程需要高温、高剪切力等剧烈条件，使其应用受到了限制。中国专利CN1253018A和CN1579546均采用生物可降解的PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)等高分子材料为载体制备聚合物纳米粒，但仍存在药物包裹率低及药物在聚合物材料中的不稳定和粒度难以控制等问题。

显然，这些缺陷极大地限制了这类药物的注射剂在临床上的使用。因此，开发一种能增加其于水溶液中稳定性、降低药物对血管壁的刺激性、成本比较低廉的制剂学方法，在临床上具有重要意义。

在前期专利CN1552339研究中，通过对部分大环内酯类抗生素制备胆固醇衍生物复合物来实现降低血管刺激性的目的，进一步研究发现利用以上方法制备的药物脂质复合物不够稳定，产品经稀释之后，很快会有部分药物游离出来，使用时产生血管刺激。进一步研究发现，将药物制备成胆固醇衍生物磷脂复合物后，稳定性增强，更适于临床使用，使用时对血管几乎无刺激性。本专利为前期专利CN1552339的延续。

发明内容

一些药物如克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素、万古霉素、去甲万古霉素、达托霉素、米诺环素、特拉万辛(telavancin)、两性霉素B、制霉菌素、大观霉素、青蒿素、双氢青蒿素、伊曲康唑、特比萘芬、阿霉素、长春瑞宾、紫杉醇、多烯紫杉醇、水飞蓟素、水飞蓟宾，这些药物本身不溶于水，为制成适于注射使用的液体制剂，通常是将药物与酸或碱成盐，进而溶于水中；或使用有机溶剂来增加药物在水中的溶解度。但是，这些药物通常又存在血管刺激、肾毒性等问题，无法通过增溶来解决，本发明目的是为了克服上述已有技术存在的缺陷，提供一种稳定的脂质复合物及其制备方法。该复合物是药物与两性分子胆固醇的衍生物和磷脂类通过分子间相互作用形成复合物，该复合物以颗粒的形式均匀而稳定地分散于水中，该分散体系可以稀释、浓缩、冻干以及冻干后再溶解和稀释，均呈现稳定、均匀的分散特征；该复合物的制备是通过将药物与胆固醇的衍生物和磷脂类共同溶解于同一溶剂体系中，使药物分子与胆固醇的衍生物和磷脂类分子充分作用，形成复合物，然后将此溶液滴加入水或缓冲液中形成复合物颗粒，或除去溶剂后，再将复合物分散于水或缓冲液中。为了便于保存，这些复合物制剂可使用冻干或喷雾干燥等方法制成固体制剂保存。

胆固醇是一亲脂性分子，将胆固醇分子衍生后可形成一亲水性基团而成为两性分子，其两性化方法是将分子中的羟基衍生成盐，通常可制成硫酸盐、磷酸盐及磺酸盐等。胆固醇衍生物具有无毒、无刺激性、在体液中存在的特点。在水中一些药物分子与两性化的胆固醇分子通过亲脂性部分的疏水力以及可能也通过亲水性部分的极性亲和力，而形成按照一定分子摩尔数比的多分子复合物；磷脂是由一亲水的头部和两个疏水的尾部组成，头部由磷酸骨架与水溶性分子如胆碱、丝氨酸等酯化而成，可以溶于水，向下延伸的两条尾部是脂肪酸链，每条由10-20个炭原子和0-6个双键组成，不溶于水，磷脂的两亲性及链式结构可与药物胆固醇衍生物复合物的亲水和疏水部分结合产生交联作用，增加其稳定性，减少药物的渗漏。所形成的这种复合物以胶体的形式均匀而稳定地分散于水中，可提高药物的稳定性，增加药物的溶解度，降低药物的刺激性。