[发明专利]超顺磁性粒子及其制造方法

说明书

技术领域

本发明提供一种超顺磁性粒子的制造方法，以及利用该方法所制造的超顺磁性粒子。所述超顺磁性粒子可应用于化学或生化物质的纯化与反应，并可应用于大规模反应与自动化磁珠操作平台。

背景技术

具有超顺磁性的磁性粒子(superparamagnetic particles)，在外加磁场的条件下，会受到磁场的诱导而产生磁性，聚集到磁场的N极或S极；将磁场移离后，其磁性瞬间消失，回复到不具有磁性的状态，重新分散。由于氧化铁粒子具有生物兼容性、且无细胞毒性，所以是所有磁性粒子中最被广为使用的材料。

在具有超顺磁性的磁性粒子的早期应用与研究中，其粒径等级是以微米为主，且其应用是以体外应用为主，在分离纯化领域的应用尤其如此，仅有少数的体内应用，究其原因，在于微米粒子的大小相对于细微组织仍是较大的，故无法有效地进入细微组织区域。近年来，由于纳米粒子的开发，粒径大幅缩小，而得以进入早期微米粒子无法进入的区域，因此开始大量开发与研究，其应用范围已经可达微血管区域等，并广泛地应用在生物医学领域上，例如磁共振造影、温热治疗等；同时，具有超顺磁性的纳米粒子也具有可控制化载体的特性，故带动了整个生医产业自动化的新里程。

一般常用于合成具有超顺磁性的氧化铁粒子的方式，是简单的共沉淀法(co-precipitation)。共沉淀法是在同时具有二价铁离子与三价铁离子的溶液中加入碱液，将酸碱值调整到9至14之间，如此即可得到四氧化三铁的沉淀物。但此传统方式需将三价与二价铁离子的摩尔比例控制在Fe³⁺：Fe²⁺＝2：1，且需在无氧环境下进行，否则将影响氧化铁粒子的结晶型态，而且氧化铁粒子会在制备过程中持续氧化，进而影响到氧化铁粒子的饱和磁化量(saturationmagnetization)大小。目前的解决方式是在氮气下进行反应、或改在有机相中反应，以便减缓氧化；但二价铁离子易氧化成三价铁离子，需新鲜配置，且不易精准控制反应中的摩尔比例，这都会增加大量合成的困难度。此外，四氧化三铁粒子中的铁离子并非全数处于最高的氧化态，所以这些铁离子会在空气中慢慢氧化成不具顺磁性或磁性较弱的三氧化二铁。一般来说，会在四氧化三铁粒子表面包覆高分子聚合物或二氧化硅的无机氧化物，但这类粒子常会出现无法长时间耐高温与耐酸性差的缺点，使其应用受到限制。

针对先前技术的缺点，本发明利用尿素特殊的高温热分解特性，在单纯只需二价铁离子存在的情况下，产生具有高饱和磁化量的超顺磁性氧化铁粒子，并在表面包覆二氧化硅来形成核-壳结构，使磁性氧化铁粒子的抗酸性增强，并可接受高温高压灭菌处理。前述有二氧化硅包覆的氧化铁粒子可经进一步酸处理，来作为吸附核酸的载体；亦可进一步经带有官能基的硅烷修饰，而与蛋白质或其它化合物进行化学键结，增加超顺磁性氧化铁粒子的应用层面。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种超顺磁性粒子的制造方法，相较于传统的磁性粒子，本发明只需使用单一的二价铁离子来源，配合尿素特殊的高温热分解特性，即可在常压高温的开放系统下合成具有高饱和磁化量及超顺磁性的氧化铁粒子，容易大量生产。

本发明还利用改进的二氧化硅包覆技术，将前述粒子在有机醇溶剂、水和碱液的混合溶液中进行超声波震荡，利用高温与低温两阶段的包覆，在氧化铁粒子表面形成一层均匀的二氧化硅，此核-壳结构可耐高温高压，且其抗酸性佳，在酸性溶液中不会有过渡金属离子释出。在本发明的方法中，只需简单改变反应参数，即可制备出不同粒径的粒子，而包覆在氧化铁粒子外的均匀二氧化硅层可进行多种表面修饰，以便于进行各种应用。

本发明的目的还在于提供一种超顺磁性粒子，其核心氧化铁粒子的主要成分是具有超顺磁性的四氧化三铁，且氧化铁粒子的表面有均匀的二氧化硅包覆层，可抗强酸，并可进行高温高压灭菌处理。

本发明的目的还在于提供一种表面经过酸处理而使硅烷醇基(Si-OH)增加的超顺磁性粒子，其于高盐环境下具有吸附核酸的能力。

本发明的目的还在于提供一种表面经过具有官能基的硅烷(silane)修饰而使其表面具有胺基、羧基、醛基等官能基的超顺磁性粒子，再利用活化剂或连结剂，使之与蛋白质或化合物键结，而成为具有专一性的吸附载体，可应用于例如抗体的纯化。

为达上述目的，本发明提供一种超顺磁性粒子的制造方法，其包含下列步骤：

(a)将二价铁化合物粉末、尿素和水混合搅拌，在80℃至110℃的常压下进行回流反应1至24小时，生成氧化铁粒子；

(b)清洗前述氧化铁粒子后再加入水、氨水和有机醇溶剂混合搅拌，进行超声波震荡；