[发明专利]合成依普利酮的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及合成甾体抗高血压药物依普利酮的方法。

背景技术

依普利酮化学名为4-烯-9α，11α-环氧7α-甲氧甲酰基-3-酮-雄甾-21，17-羧酸内酯，结构式如下：

依普利酮是选择性醛固酮受体阻滞剂(Aldosterone antagonist)，具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等优点，并可逆转或减轻醛固酮对心血管的许多不利影响。目前依普利酮的制剂有由辉瑞/法玛西亚公司开发的依普利酮片，商品名Inspra，此品对雄激素和孕酮受体的亲和力比螺内酯低，对睾丸功能、排卵或靶器官重量没有明显的作用，可减少男性乳腺发育等不良反应的发生。

目前依普利酮的合成路线主要是US5981744报道的以下三条路线：

                             反应式(1)

                            反应式(2)

                     反应式(3)

上述合成路线均以坎利酮为起始原料，坎利酮的市售价格比较贵。而且上述合成的方法都是先引入17位的内酯环，内酯环在酸性及碱性的反应条件下，都不稳定，容易造成反应收率较低，工艺操作不易控制。

氢化可的松是重要的皮质激素药物，国内有多家企业生产，年产量约40～50吨，其半合成的发酵反应过程中会有20％左右的副产物——表皮质醇(表氢化可的松)产生。本发明提供的合成依普利酮的方法，就是以这廉价易得的表皮质醇为起始原料的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处提供一种更合理的合成依普利酮的方法。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

一种合成依普利酮的方法，是以表皮质醇为原料，通过氧化将17位侧链氧化为酮，3位保护引入5，6双键，然后通过氰化引入7-位酯基，11位羟基消除，引入9，11双键，17位酮基经过环氧、缩合、脱羧，最后9，11双键环氧化生成依普利酮。

具体反应式如下：

式中R₁、R₃为C₁-C₅的烷基；R₂为酰基。

在本发明方法中，R₁、R₃或/和优选为乙基；R₂优选为甲磺酰基。

对于上述合成路线，其具体步骤为：

(a)以表皮质醇为原料，将17位侧链氧化为酮得到式II化合物；

(b)3位醚化保护得到式III化合物；

(c)脱氢引入5，6双键得到式IV化合物；

(d)氰化、酸解得到式VI化合物；

(e)酯化、脱氰基得到式VII化合物；

(f)11位羟基甲磺酸酯化得到式VIII化合物；

(g)11位甲磺酸酯离去引入9，11双键得到式IX化合物；

(h)17位酮基环氧化得到式X化合物；

(i)与丙二酸二乙酯进行开环缩合得到式XI化合物；

(j)脱羧得到式XII化合物；

(k)9，11双键环氧化得到依普利酮(I)。

本发明方法的上述步骤中，其中关键步骤为步骤h、i、j，下面对步骤h、i、j具体描述如下：

步骤h：将式IX化合物与溴代三甲基硫醚反应，在其17位引入环氧基，得到式X的化合物具体是在DMSO和THF的混合溶剂中，加入有机强碱并加热至50～70℃搅拌30分钟后，冷却至-10～0℃，快速加入溴代三甲基硫醚后加入式IX化合物，保温反应1～5小时后水析、过滤、烘干即得式X化合物。

式IX化合物与溴化三甲基硫醚、有机强碱的摩尔比为1∶1～3∶1～2，优选1∶1.6～1.8∶1.5～1.6。反应温度优选-5～0℃，保温反应时间优选1～2小时。

所说的有机强碱优选叔丁醇钾。

步骤i：将式X化合物与丙二酸二酯进行开环缩合，得到式XI化合物具体是在乙醇钠的乙醇溶液中，先加入丙二酸二酯，形成碳负离子后加入式X化合物，回流反应2～6小时后降至室温，水析、过滤、室温烘干即得式XI化合物。

式X化合物与丙二酸二酯、乙醇钠的摩尔比为1∶2～4∶2～3，优选1∶3～3.5∶2.5～3。回流反应温度优选75～80℃，回流反应时间优选3～4小时。