[发明专利]左旋亚叶酸冻干粉针剂、其制备方法及其药物用途

说明书

技术领域

含有药用活性成分为左旋亚叶酸的注射用冻干粉针剂及其制备方法。该药物可用于肿瘤化疗中某些药物如甲氨喋呤的减毒剂；可用于5-氟尿嘧啶类药物的增效剂和减毒剂；也可用于叶酸缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。

背景技术

亚叶酸是叶酸的还原型四氢叶酸(THF)的5-甲酰化衍生物，系叶酸的体内活性物质。目前临床上常用的亚叶酸为6-位手性碳的等量消旋体，该消旋体中的活性形式为6-S(左旋)型亚叶酸，称为左旋亚叶酸或L-亚叶酸，其右旋体则无生物活性。因此临床上使用左旋亚叶酸可比使用亚叶酸减少一半的用量而保持等效。左旋亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可直接参与利用叶酸作为“一碳单位”转移的生物反应，且左旋亚叶酸可以主动或被动的通过细胞膜，其作用优于叶酸。

左旋亚叶酸可以抵消抑制二氢叶酸还原酶的叶酸拮抗剂(如肿瘤化疗药物甲氨喋呤)的治疗毒性；可以增加5-氟尿嘧啶类药物在肿瘤化疗中的疗效并降低其毒性；也可以用于叶酸缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。

左旋亚叶酸一般多以钙盐形式做成制剂，但其钙盐的水溶液稳定性不好，容易产生沉淀，造成使用不便；更重要的是，由于左旋亚叶酸主要用在大剂量的化疗中，与5-氟尿嘧啶类药物联合使用，考虑到过多的无治疗作用的钙离子直接经注射进入体内，对人体心脏等会产生不必要的副作用，所以一般给药剂量少于200mg/m²，但是多数情况下这个剂量对治疗是很不充足的。而且钙盐较容易和其他药物(如5-氟尿嘧啶)作用产生沉淀，所以在治疗中左旋亚叶酸钙需要单独使用。而本发明在制备左旋亚叶酸的制剂中不使用钙，直接在冻干粉针生产过程中使用pH调节剂(如氢氧化钠)，实际上制成左旋亚叶酸的钠盐形式的制剂，避免了钙盐带来的以上缺点。目前还没有左旋亚叶酸制成其钠盐冻干粉针制剂的公开报道。

发明内容

为了克服目前临床使用的左旋亚叶酸钙的以上一些缺点，本发明开发了以左旋亚叶酸为原料制备的冻干粉针剂，经过验证，证实左旋亚叶酸冻干粉针剂的溶解性好，不容易产生沉淀，和其他药物同时使用时的相容性和稳定性好，临床上可大剂量使用。

本发明还提供一种含有左旋亚叶酸冻干粉针剂的制备方法，采用经筛选的冻干曲线进行制备，可以得到各项指标良好的左旋亚叶酸冻干粉针剂。

本发明还提供一种左旋亚叶酸的冻干粉针剂，可作为肿瘤药物的增效剂或/及解毒剂。

为达到上述目的，本发明提供了一种左旋亚叶酸的冻干粉针剂的处方，其中含有重量百分比9～100％的左旋亚叶酸，0～91％药学上可接受的辅料或/及pH调节剂。其中药学上可接受辅料选自于甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、明胶、磷酸盐等中的一种或多种，优选甘露醇。pH调节剂选自于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等中的一种或多种，优选氢氧化钠。pH值调节在6.5～8.0之间，优选pH7.6。

我们进行了大量的实验，总结了实验数据，优选最好的处方，实验数据如下：

1.pH对溶解度的影响

表1pH对溶解度的影响(以0.1mol/ml氢氧化钠/盐酸为pH调节剂)