[发明专利]青藤碱或其盐的缓释微球及其制备方法和缓释注射制剂

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及一种青藤碱或其盐的缓释微球及其制备方法，以及含有该缓释微球的青藤碱或其盐的缓释注射制剂。

背景技术

青藤碱(sinomenine)是从传统中药青风藤(Sinomenium scutum Rehd.etWils.)中提取的有效成分，是治疗风湿、类风湿性关节炎的有效单体，药用多用其盐酸盐。1996年被正式批准为国家中药保护品种，收载于卫生部药品标准(中药成方制剂)第十八册。由于该品种疗效显著，现已成为常用药物。

目前，市场上的青藤碱制剂除口服的盐酸青藤碱片、毛青藤总碱片、青藤碱缓释片外还有盐酸青藤碱注射剂。常规口服制剂虽有良好的抗炎、镇痛疗效，但需一日服药三次，使用不便，缓释片可减少患者用药次数，提高顺应性，但难以避免口服药物所致的胃肠道不适。现有注射剂需一日注射两次，亦存在用药顺应性问题。

国内在该药物的新剂型开发上有不少报道，如凝胶剂(雷嘉川，中国医院药学杂志，2003，23(3)：175-176)、喷雾剂(祝清芬，中成药，2005，27(2)：231-232)、口服缓释微丸(CN 1582931A)等。但缓释注射剂尚无报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种具有良好缓释效果、且适用于注射制剂的青藤碱或其盐的缓释微球及其制备方法，并提供一种含有该缓释微球的青藤碱或其盐的缓释注射制剂。

本发明人经过诸多试验研究发现，由于青藤碱的盐，如现常用的其药用盐—盐酸青藤碱有极好的水溶性，故将其制成缓释注射剂困难较大。曾经尝试将其制成聚合物(PLA、PLGA)纳米粒和脂质体等缓释注射剂，但都由于其高水溶性的特点，难以提高包封率和载药量，缓释效果也差。本发明人最终筛选到以白蛋白为辅料，采用喷雾干燥法制备载药微球，可使药物与辅料一步成球，药物损失极少，包封率高，且经体内外释放试验研究均具有明显缓释效果。

因此，本发明青藤碱或其盐的缓释微球的技术方案为：一种青藤碱或其盐的缓释微球，其包括活性成分青藤碱或其药用盐，以及辅料白蛋白，其中活性成分与白蛋白的重量比为1∶8～2∶1。

其中，上述活性成分与白蛋白的重量比例太小，特别是小于1∶8，则载药量太低；反之，该比例太大，则微球的突释效应明显。因此，该重量比本发明更优选1∶2～2∶1，最优选1∶2。

至于本发明青藤碱或其盐的缓释微球的制备方法，本发明人在研制过程中进行了一系列筛选实验，发现采用传统的乳化-加热固化法制得的微球，药物包封率低、损失大，而采用喷雾干燥法制备微球，药物包封率高，且工艺简单，易于放大生产。另外，对喷雾干燥得到的固体微球进行加热或不加热的干燥固化处理，可以调节所载药物的释放速率。

因此，本发明青藤碱或其盐的缓释微球的制备方法采用喷雾干燥法或喷雾干燥-加热固化法。

其中，所述的喷雾干燥-加热固化法中，随着温度升高、时间延长，释药速度减慢。因而本发明加热固化的温度优选80℃-120℃，时间为1-24小时；更优选的温度为100℃，时间为2-12小时。

而本发明的一种青藤碱或其盐的缓释注射制剂，其包括上述的缓释微球和溶媒。由于本发明的缓释微球无法在注射用水中迅速分散，需采用特殊的注射溶媒。所用的可注射溶媒可以是注射用油，选自于橄榄油、玉米油、芝麻油、花生油、大豆油、杏仁油、椰子油、罂粟籽油、棉籽油、蓖麻油，或其他注射用溶剂包括液态聚乙二醇、丙二醇、甘油、肉豆蔻异丙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、聚氧乙烯油酸甘油三酯等中的一种或一种以上。所用的分散方法可选用超声法或振荡法。

本发明青藤碱或其盐的缓释微球具有较好的包封率和载药量，其体外释放试验表明其具有明显的缓释作用。该制备方法具有工艺流程短、操作简便、重现性好、缓释药物稳定可靠、适于工业化生产等优点。而本发明缓释注射制剂可用于肌肉或关节腔内注射，治疗风湿及类风湿性关节炎等，抗炎镇痛作用持久、平稳，可减少患者用药次数，提高用药依从性。

附图说明

图1为原料药溶液与本发明喷雾干燥缓释微球(未加热固化)的体外释药曲线。

图2为本发明不同温度加热固化6个小时的缓释微球的体外释药曲线。

图3为本发明100℃加热固化不同时间的缓释微球的体外释药曲线。

图4为本发明青藤碱或其盐的缓释注射制剂的大鼠体内药动学曲线。

图5为本发明青藤碱或其盐的缓释注射制剂的小鼠醋酸扭体实验数据统计图。

具体实施方式