[发明专利]多羟基海洋甾体(25R)－5α－胆甾－2β,3α,26－三醇的合成方法

权利要求书

1.多羟基海洋甾体(25R)-5α-胆甾-2β，3α，26-三醇的合成方法，其特征是以替告皂甙元为原料，通过对甲苯磺酰氯酯化、消去反应和锌粉/乙醇体系还原得(25R)-5α-胆甾-2-烯-16β，26-二醇；经叔丁基二甲基氯硅烷选择性保护C-26-羟基、C-16-羟基甲基磺酸酯化和四氢铝锂还原得(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-2-烯；最后通过环氧化，酸性条件开环得目标化合物(25R)-5α-胆甾-2β，3α，26-三醇。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是具体的反应步骤是：

(1)将替告皂甙元II溶于干燥吡啶中，加入对甲苯磺酰氯，反应液缓慢倒入17％(w/w)HCl中，抽滤，沉淀用水洗至中性，干燥得白色固体化合物替告皂甙元磺酸酯III；

(2)将化合物III溶于干燥DMF中，加入LiBr和Li₂CO₃，反应结束后，反应液冷却至室温，缓慢倒入10％(w/w)HCl中，抽滤，沉淀用水洗至中性，干燥得固体粉末化合物IV；

(3)将化合物IV溶在乙醇中，加入锌汞齐，回流下滴加浓盐酸，TLC跟踪反应，原料消失后停止反应，过滤除去无机沉淀，减压除去大部分乙醇，用二氯甲烷提取1～3次，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，硅胶柱层析提纯得白色固体化合物V；

(4)将化合物V溶于无水溶剂中，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，室温下搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倒入水中分散，二氯甲烷提取1～3次，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物化合物VI；

(5)将化合物VI溶于无水吡啶中，冰水浴条件下加入甲基磺酰氯，温度升至室温后搅拌反应4～8小时，TCL检测原料消失，加水淬灭反应，二氯甲烷提取，有机相用5％(w/w)稀盐酸洗去吡啶，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物化合物VII；

(6)将化合物VII溶于无水溶剂中，分批缓慢加入氢化铝锂，室温下搅拌反应，TCL检测原料消失，加入淬灭剂结束反应，过滤，有机层用5％(w/w)稀盐酸洗涤，再用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得红棕色油状物，硅胶柱层析提纯得油状化合物VIII；

(7)将化合物VIII溶于二氯甲烷中，使用第一种氧化体系时：依次加入水、碳酸钠和间氯过氧苯甲酸，反应4～8h，使用第二种氧化体系时：依次加入高锰酸钾/硫酸铜粉末、叔丁醇和水，反应2-6h，反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷，剩余水相用乙酸乙酯提取，有机层分别用5％(w/w)亚硫酸钠洗、饱和碳酸氢钠洗、水洗各1～3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物IX；

(8)将化合物IX溶于丙酮中，加入酸水解，反应结速后减压蒸去丙酮，加乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠，饱和食盐水和水洗涤。无水硫酸钠干燥，粗产物经硅胶柱层析提纯得白色固体I；

上述步骤中，I：R₁＝R₂＝R₃＝OH，(25R)-5α-胆甾-2β，3α，26-三醇；II：R₁＝H，R₂＝OH替告皂甙元；III：R₁＝H，R₂＝OTs替告皂甙元磺酸酯；IV：R₁＝R₂＝H，(25R)-5α-螺甾-2-烯；V：R₁＝R₂＝H，R₃＝R₄＝OH，(25R)-5α-胆甾-2-烯-16β，26-二醇；VI：R₁＝R₂＝H，R₃＝OTBDMS，R₄＝OH，(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-2-烯-16β-醇；VII：R₁＝R₂＝H，R₃＝OTBDMS，R₄＝OMs，(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-2-烯-16β-甲基磺酸酯；VIII：R₁＝R₂＝H，R₃＝OTBDMS，R₄＝H，(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-2-烯；IX：R₁＝R₂＝O，R₃＝OTBDMS，(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-2α，3α-环氧-胆甾。