[发明专利]制备苯并异噁唑衍生物的方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备苯并异噁唑衍生物的方法和相关中间体，具体为制备利培酮或9-羟基利培酮方法及其中间体。

背景技术

苯并噁唑类抗精神病药物代表一大类抗精神病药物，其中利培酮、9-羟基利培酮具有优良的抗精神病活性，已作为抗精神分裂症药物在临床广泛使用。其结构如式(1)所示：

式(1)中：利培酮(R’＝H)，9-羟基利培酮(R’＝OH)

US 4804663及EP 0368388分别描述了这两个化合物、其药理活性及合成方法。

在已知的不同的制备利培酮及9-羟基利培酮的方法中，典型的合成方法包括通过式(2)所述甲酮肟的闭环反应形成苯并异噁唑环，然后与式(6)化合物进行N-烃化缩合得到利培酮或9-羟基利培酮。US 4804663报道了合成路线一：

合成路线一

此路线合成步骤较少，但存在如下缺点：

缺点一、6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑在碱性条件下与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮缩合时，会发生自身分子间缩合生成如下副产物：

此副产物采用常规方法难以除去，影响终产品的含量。

缺点二、3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮不易得，须由3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮经催化加氢而得，而加氢过程中，氯乙基上氯原子易被脱去，此外所得中间体3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮为油状物，较难分离纯化，直接影响后续反应的收率。并且总收率较低(以二氟苯基哌啶基甲酮肟环合开始计)，实际收率仅为25％。

文献EP 0368388报道了合成路线二，但未公开具体方法：

合成路线二

此路线与合成路线一相比，虽避免了生成式(a)所述副产物，但仍有合成路线一的缺点二。ES2050069描述了类似合成方法，总收率约为40％(以N-烃化缩合开始计)。

利培酮已上市多年，该药以其优良的抗精神病活性，较少的毒作用，成为目前全球精神分裂症处方量排名第一的产品，其活性代谢物9-羟基利培酮也于去年上市。提供一种新的制备利培酮及9-羟利培酮的有用方法和中间体，尤其能提供改善结果的方法和试剂，将是理想的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研发一种制备苯并噁唑类衍生物的方法，该方法涉及制备利培酮与9-羟基利培酮及其相关的中间体。

为解决上问题，提供技术方案如下：

一种制备苯并异噁唑衍生物的方法，该方法包括：

a)碱性条件下，将式(2)化合物或其酸加成盐与式(3)化合物进行N-烃化缩合反应，产生式(4)化合物，

其中式(3)R与式(4)R相同，为氢或苯甲氧基；

b)式(4)化合物在碱性条件下经闭环反应，产生具有式(5)的苯并异噁唑衍生物，

其中式(4)R与式(5)R相同，为氢或苯甲氧基。

上述方法中，其式(2)化合物的制备方法包括：将(2，4)-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐与盐酸羟胺在三乙胺存在下，于弱酸性条件下，回流至少5小时，趁热过滤，得到Z-异构体多于E-异构体的式(2)化合物的盐酸盐。

该方法优选：其式(2)化合物的制备是在PH＝3-5条件下，回流5-10小时，趁热过滤，得到Z-异构体的含量至少80％的式(2)化合物的盐酸盐；其a)步骤的N-烃化缩合反应中，反应温度20至200℃，反应时间至少15小时，溶剂为偶极质子溶剂；其b)步骤的闭环反应中，反应时间至少5小时，反应温度优选反应混合物的回流温度，溶剂选自水、C₁-C₆直链或支链的低级醇、C₃-C₆低级酮、C₁-C₆低级醚或环醚，或偶极质子溶剂中的一种或它们的混合物；产生的式(4)化合物中，Z-异构体多于E-异构体。