[发明专利]用于鼻内递送的氰钴胺低粘度水性制剂

说明书

背景技术

维生素B12是膳食必需成分，它的缺乏将导致进行染色体复制和分裂的 所有细胞中DNA的缺陷合成。由于细胞更新速率最快的组织显示了最显著的 变化，造血系统将对维生素B12缺乏特别敏感。B12缺乏的早期信号是巨幼 细胞性贫血。膳食中的B12在胃酸和胰腺蛋白酶的存在下从食物和唾液结合 蛋白中释放，并结合至胃的内因子。当该维生素B12-内因子复合物到达回肠 时，它与粘膜细胞表面的受体相互作用，并被主动运输进入循环。足量的内 因子、胆汁和碳酸氢钠(适当的pH)均为维生素B12的回肠运输所必需。维生 素B12在成年体内的缺乏极少是由于食物缺乏，而是其通常反映了这种吸收 的复杂顺序中某个方面的缺陷。在胃萎缩或胃手术后继发的胃酸缺乏症和胃 壁细胞中内因子分泌减少是成年体内维生素B12缺乏的常见原因。对胃壁细 胞或内因子复合物的抗体同样是形成缺乏的主要原因。一些肠道疾病可能会 干扰吸收。维生素B12吸收不良可见于胰腺病症(丧失胰腺蛋白酶分泌)，细菌 过度繁殖、肠道寄生虫、腹泻、由疾病或手术引起的回肠粘膜细胞局部损伤。 对成年人推荐的维生素B12每日摄入量为2.4μg。

维生素B₁₂共有四种主要的形式：氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺。 甲钴胺和腺苷钴胺不稳定且被光破坏。因此它们不适于膳食补充剂或药物， 并且由于它们可在体内由氰钴胺或羟钴胺形成，因此并非必需。在食物中发 现的维生素B₁₂的主要形式是羟钴胺。在治疗和营养补充剂中使用的主要形式 为氰钴胺，选择其的原因在于其是最稳定的形式，且因此最易于合成和配制。

由于维生素B12缺乏的原因通常在于因为维生素B12-内因子复合物运输 机制破坏导致该维生素无法在小肠中吸收，因此维生素B12必须进行全身施 用。目前，治疗量的氰钴胺通过肌肉内或深度皮下注射氰钴胺进行施用。然 而，患者必须定期回到医院接受额外的注射以维持他们的维生素B12水平。 但是，鼻内凝胶氰钴胺制剂目前已经上市，其中氰钴胺通过鼻 内施用以进行维生素B12维持性治疗。然而，许多患者发现该鼻内凝胶的粘 稠度令人不适，并且更愿意施用包含氰钴胺的低粘度喷雾。

现有技术提示对于待通过鼻内吸收的治疗有益量的维生素B12，B12在溶 液中的浓度必须大于1％重量(参见Merkus的美国专利5,801,161，以下称为 “Merkus”)，或者以粘性凝胶的方式施用(参见Wenig的美国专利4,724,231， 以下称为“Wenig”)，从而使该凝胶在鼻孔内停留延长的时间段。事实上Wenig 声称以低粘度溶液鼻内施用的B12未能与鼻粘膜接触足够长时间来允许有用 的吸收。Wenig声称如果溶液具有低粘度，则大部分B12均会被浪费。Merkus 开发了羟钴胺浓度大于1％的羟钴胺的鼻内制剂，然而羟钴胺不是非常稳定， 因此它的保质期短。Merkus之所以选择羟钴胺是因为氰钴胺在浓度大于1％ 时不溶于水性溶液。

Wenig的教导是明确的，其主题披露未能教导如本文以下所述的适合并 有效用于鼻内施用的水性形式的氰钴胺制剂。Wenig毫无疑义地否定了粘度 低于Wenig教导的、明确说明的临界粘度范围2500-6000cPs的所有氰钴胺制 剂。特别地，Wenig指出鼻内氰钴胺制剂“将包含足量的增稠剂，从而使其粘 度介于约2500至6500cps，尽管也可采用高达10,000cps的更具粘性的组合 物”。(第2栏，第37-39行，重点强调)。Wenig未教导或暗示任何调整或选择 以如本申请人所披露的降低鼻内氰钴胺制剂的粘度。相反地，Wenig的披露 直接否定了具有小于约1000cPs的鼻内氰钴胺制剂。Wenig所描述的氰钴胺 凝胶组合物在所有的实施方式中显示了远高于此的粘度。因此，Wenig教导“本 发明的典型组合物”具有“约4500cps”的粘度(第3栏，第41-51行)。Wenig所 提供的每个工作实施方式(对于这些实施方式提供了粘度值，且通过测定血浆 氰钴胺水平对确认了这些实施方式的生物利用度)分别具有4000cps、 3500-4000cps和4000cps的粘度(例如，参见，实施例1；制剂A，B和C)。 如上文指出，Wenig进一步强调了“可采用高达10,000cps的更高粘度的组合 物”。