[发明专利]用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子及其制备方法和包含其的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子，其制 备方法和包含其的组合物。

更具体地说，本发明涉及优选而非专门用在口腔卫生应用中的生 物活性纳米粒子，以及包含该生物活性纳米粒子的口腔卫生用组合物， 诸如例如溶液，悬浮液，油，凝胶或其它固体产品。

根据其它方面，本发明涉及制备口腔卫生用悬浮液的方法，制备 包括上述的生物活性纳米粒子的牙膏的方法，以及涉及使牙齿局部再 矿化的方法，该方法包括使牙齿接触纳米粒子。

背景技术

已知高比例的人群，根据牙科行业的估计占总人口的20到25％的 人群，遭受牙齿超敏反应或感觉过敏，换句话说，响应机械、化学和 热刺激而有痛感，但是没有任何明显的牙病诸如需要牙齿治疗的龋齿。

当较软的牙本质由于齿龈退缩而在牙釉质边界和齐龈线之间暴露 时，牙齿的超敏反应主要发生在牙颈部。形成乳酸的乳酸杆菌的作用 或牙套(甚至在儿童中)的机械作用或在咀嚼期间义齿的啮合部分也可 损伤保护性的牙釉质，从而使得然后暴露的牙质小管将每次的机械、 化学或热刺激作为疼痛刺激源传递到牙髓。

相关领域

已知使用高浓度的无机盐，特别是碳酸氢钠、氯化钠或氯化锶， 在甘油存在的条件下进行的反复治疗使牙齿的敏感部分脱敏，但是这 一脱敏作用是可逆的，从而在治疗停止不久以后会再次感觉疼痛。

在患病个体的常规的口腔卫生例行程序中，为了以更永久的方式 治疗这些疼痛性病况，本领域建议通过提供牙齿的持久性再矿化而提 供能够改善脱敏作用的口腔制剂或牙科制剂。

因此，例如加拿大专利CA 999 238公开了包含5到90重量％的精 细粉碎的羟磷灰石的口腔制剂或牙科制剂，精细粉碎的羟磷灰石的平 均粒度低于10微米，特别是约6到8微米。

根据该文献，如果这些精细粉碎的羟磷灰石在延长时段内反复地 接触敏感性牙齿，例如，当清洁牙齿或当咀嚼口香糖时，羟磷灰石由 于水解而在水和唾液中具有极微溶解度，从而导致羟磷灰石扩散进入 暴露的牙质小管内，可实现牙齿的持久性再矿化。因此，该微溶的羟 磷灰石沉积在有机基质中已形成的羟磷灰石结构中留下的显微镜下的 小孔内，从而牙质小管逐渐被密封并获得持久的疼痛缓解。

且不说上述的牙齿的超敏反应或感觉过敏问题，还已知许多人遭 受由于龈炎导致的齿龈慢性出血，来自齿龈缝的分泌物的沉积以及牙 床的损害，它们在后期导致牙齿松动或脱落以及牙床缺失。导致口臭 的厌氧性腐败菌在发炎的和分泌物沉积组织的保护性环境下迅速地繁 殖，从而它们容易引起颊粘膜炎症并且甚至刺激咽腔。

在洗牙的常规例行程序中为了在某些方面治疗这些牙齿和齿龈病 症并且一般为了增强口腔卫生，本领域已经建议提供能够利用抗菌效 果的口腔制剂或牙科制剂。因此，例如，欧洲专利申请EP 0 539 651 公开了洁齿剂(牙膏或牙粉)，其中抗菌材料(金属离子剂)作为洁齿剂的 组分被稳固地承载到载体上。

更具体地说，该文献公开了粉末形式的包含钙化合物如羟磷灰石 的洁齿剂，通过钙化合物以高度稳定的方式承载了抗菌性金属，使得 预防了由金属的离子形式所导致的毒性，并同时对牙齿的医学处理作 出贡献，并另外提供了具有长时间的良好保存性的洁齿剂。

在最近的时期并基于牙齿骨组织主要由非化学计量的羟磷灰石 (其在阳离子和阴离子网状部位处包含特定的置换离子)组成这一事 实，已经建议使用羟磷灰石化合物的纳米粒子用于在重建性骨手术、 外科口腔学、外伤学、整形外科和牙科领域中治疗骨缺陷。

因此，例如，欧洲专利申请EP 0 664 133公开了基于羟磷灰石的 用于刺激骨组织生长的制剂，其中羟磷灰石为含水糊剂的形式，浓度 为18-36重量％，粒度为15到60纳米。

根据该文献，该制剂当被施用于待修复的骨组织并与该骨组织相 互作用达延长时段时，作为成骨细胞的增殖活性和生物合成活性的刺 激物起作用。

另一方面，国际专利申请WO 2005/05815公开了适于产生复合材 料的包含镁的碳酸化羟磷灰石(MgCHA)，其为适于骨植入的冷冻干燥 的颗粒形式，特别用在牙科领域中，由所述的经过修饰的羟磷灰石和 有机聚合物(优选藻酸盐)组成。