[发明专利]基于吲哚满酮的氨基酸衍生物的蛋白激酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及蛋白激酶抑制剂及其用于治疗异常蛋白激酶活性相关的疾病(如癌症和炎症)的用途。更具体地讲，本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯基-吲哚满酮的氨基酸衍生物和其酰胺或酯衍生物及其药学上可接受的盐。

发明背景

蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基磷酸化的酶。细胞生活的很多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)依赖蛋白激酶活性。此外，异常蛋白激酶活性与疾病(如癌症和炎症)的宿主相关。因此，相当多工作涉及识别调节蛋白激酶活性的方式。尤其是现已作出很多尝试，识别作为蛋白激酶抑制剂的小分子。

已证明数种吡咯基-吲哚满酮衍生物有作为蛋白激酶的抑制剂的优良活性(Larid等人FASEB J.16，681，2002；Smolich等人Blood，97，1413，2001；Mendel等人Clinical Cancer Res.9，327，2003；Sun等人J.Med.Chem.46，1116，2003)。这些化合物的临床应用前景广阔，但由于较差水溶性和/或其他药物性质部分受到削弱。

因此，需要一类同时具有抑制活性和增强药物特性的改性吡咯基-吲哚满酮衍生物。

发明概述

本发明一方面涉及一种具有由式I表示的以下结构的化合物：

在式I中，R¹选自氢、卤基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、酰胺、磺酰胺、氰基、取代或未取代的(C6-C10)芳基；R²选自氢、卤基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳基氨基；R³选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基和酰胺；R⁴选自氢和(C1-C6)烷基；并且R⁵为α或β氨基酸或通过α或β氨基连接到式(I)的羰基以形成酰胺键的α或β氨基酰胺基；或其药学上可接受的盐或前药，或者它可作为前药。在一个优选的实施方案中，R⁵由以下结构表示：

在以上结构中，R⁶为天然或非天然产生氨基酸或其相应酰胺衍生物的侧链，所述酰胺衍生物具有由NR⁸R⁹表示的酰胺氮；其中R⁸和R⁹独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)二羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基膦酸、(C1-C6)烷基磺酸、(C1-C6)羟基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)杂环烷基、(C6-C8)芳基、(C5-C8)杂芳基、(C3-C8)环烷基羧酸，或者R⁸和R⁹与N一起形成未取代或用一个或多个羟基、酮、醚和羧酸取代的(C5-C8)杂环；R⁷选自羟基、(C1-C6)O-烷基、(C3-C8)O-环烷基，和NR⁸R⁹；并且n为0或1。在第一亚属中，R⁵为α氨基酸，其中α氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。第一亚属内的优选种类由以下结构表示：

在第二亚属中，R⁵为α氨基酰胺，其中α氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。第二亚属内的优选种类由以下结构表示：

在第三亚属中，R⁵为β氨基酸，其中β氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。第三亚属内的优选种类由以下结构表示：

在第四亚属中，R⁵为β氨基酰胺，其中β氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。第四亚属内的优选种类由以下结构表示：

本发明的另一方面涉及用式I的化合物或盐调节蛋白激酶催化活性的方法。在一种优选的方法中，蛋白激酶选自由VEGF和PDGF组成的受体。

效用：