[发明专利]作为疾病的生物标志的生脂腺病毒

说明书

相关申请的交叉引用

本申请涉及2005年12月27日提交的临时申请系列号60/753,402并按35U.S.C.§119(e)要求该申请的权利，该申请的公开内容整体结合到本文中。

发明背景

发明领域

本发明涉及生脂腺病毒如腺病毒-36(Ad-36)的感染与肥胖症和肥胖症相关癌症及其它疾病的病因之间的关系。更具体的说，本发明涉及预测受试者是否倾向于发展乳腺癌或前列腺癌的方法。另外，本发明涉及测定受试者的Ad-36状态和使用Ad-36状态作为癌症存在的标志，以预测发展这种癌症的未来风险和/或预测癌症的侵袭性和预后。

相关技术

肥胖症和某些类型的癌症的流行率同时出现了剧烈的增加。大约从1980年起，肥胖症的全球流行率剧烈加速。在美国，从1980年到2000年这20年里成人肥胖症的流行率已翻倍(从15％到31％)，而在1960年到1980年的前20年里其流行率只稍有增加(从13.5％到15％)。从大约1970年到2000年，儿童肥胖症的流行率增至三倍。同样，在最近几年里，乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肝脏癌的流行率也快速增加。

已提出肥胖症中生殖激素的变化在乳腺和前列腺癌(还有其它癌症)的关系中及在这些癌症的侵袭性中起到作用。但是，生殖激素的变化不能解释诸如结肠癌、肾癌或胰腺癌的不在激素控制下的癌症。

肥胖症和癌症之间的联系的另一种可能性是肥胖个体中所见到的免疫功能下降。肥胖的人对乙型肝炎疫苗接种的抗体应答比不肥胖的人要低。免疫系统在抑制肿瘤的生长方面至关重要，因此如果这是肥胖症中多种类型的癌症增加的机制的话就不足为奇了。但是，腺病毒已知能够使免疫功能降低，这是增强它们在宿主(包括人宿主)当中的复制的一种方式。更相关的是，据报道能引起肥胖症的SMAM-I禽腺病毒是通过降低小鸡的免疫功能而具有重大影响。因此，腺病毒在引起肥胖症和同时削弱免疫功能之间存在直接关系。本发明人已报道了SMAM-I与人肥胖症有关，这又为腺病毒与人肥胖症之间增加了一重联系。

一些人腺病毒血清型已知具有致瘤性，会在大鼠或仓鼠中引起肿瘤。腺病毒血清型是分族的。A族腺病毒(例如Ad-12、Ad-18)具有高度致瘤性，在大多数动物中4个月内引起肿瘤；B族腺病毒(例如Ad-3、Ad-7)具有弱致瘤性，在大多数动物中4-18个月内引起肿瘤；D族腺病毒据认为致瘤性较低，但血清型-9能有效地在2-5个月内引起乳腺肿瘤。在腺病毒引起的癌症方面已作了大量的工作，但到目前为止仍没有证据证明腺病毒会引起人类癌症。

如果腺病毒会引起人类癌症，很可能它们是通过改变宿主中能让不受调节的细胞生长发生的基因的表达来进行。许多这种肿瘤标志已得到鉴定。有一些是因为遗传变异所致。已将遗传性乳腺癌与高外显率易感性基因如BRCA1、BRCA2、CHEK2、TP53或PTEN的一个等位基因的种系突变关联起来。有可能的是腺病毒感染促进了这些遗传上易感个体中的癌症。但是，腺病毒可通过诱导宿主的各种癌基因的表达或者抑制宿主的肿瘤抑制基因的表达来促成自发癌发生。由腺病毒所致的据认为会促成癌症的变更，包括DNA依赖性蛋白激酶、脂肪酸结合蛋白、mTOR、p16、p53、PDZ蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶、PML、胸苷激酶和Zip激酶的变化。特别值得关注的是被腺病毒E4区域改变的那些肿瘤相关因素，具体的说是E4orfl基因。E4癌基因包括DNA依赖性蛋白激酶、p53、PDZ蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶、PML、胸苷激酶和Zip激酶。下文会描述到，已证实Ad-36E4orfl基因通过对脂肪细胞代谢的直接作用参与产生肥胖症。人腺病毒-5的E4orfl区域已证实是癌基因，最近有文章报道说Ad-5在小鼠中产生肥胖症。这些发现证实了肥胖症与癌症的直接关系，即两者都因人腺病毒所致，并且提出了通过病毒基因的可能机制。

癌症研究领域许多研究人员的一般共识是，腺病毒不构成人癌症的病因。因此，要是证明生脂腺病毒如Ad-36与肥胖症相关癌症如乳腺癌和前列腺癌有关，这将会是个重大的技术进步。

发明概述