[发明专利]掩盖粉末的味道

说明书

本发明涉及用于吸入或口服的掩盖味道的新型粉末，生产该粉末的 简单方法及其用于施加生物活性物质的用途。

一般地，当吸入苦味活性成分时，在吸入期间或在此之后出现差的 味道，这对于使用者而言常常导致吸入的低接受性。因此，掩盖或调味 的可吸入粉末是合意的。在口服制剂情况下，消费者顺应性的增加是已 经得到确保和已经基本上成形的。

在现代吸入配方情况下，即使有效剂量非常高(＞＞90％的活性成分 到达肺)，仍不能由此避免味道损害。人类味觉通常对极低水平的污染 作出反应。因此，与无味道掩盖的制剂相比，不影响优异活性水平的干 燥粉末吸入剂的掩盖是显著的市场优势。

在文献中描述的吸入物的味道掩盖只限于粉碎芳香剂，例如 WO2001/26630，WO93/17663，JP11-106339。相对大物体(例如片剂)的 包囊在原则上是已知的。还已经认识到可以在流化床中(例如在所谓 Wurster包衣机中)包囊尺寸大于200微米的微胶囊。

较小粒度可以通过浓缩包囊(Kondensation-Verkapselung)包衣， 但是在这种情况下，要求可挥发的包衣材料。(参见：Ebert，Dau， “Beschichten submikroner Partikeln durch heterogene Kondensation unter Expansion”，DFG-Jahresbericht 2003)。

控释粉末包囊记载在“Controlled dissolution from wax-coated aerosol particles in canine lungs”，J.Appl.Physiol.84(2)，1998，717-725中。另外， 在DE 19753794中，可吸入粉末包衣用于改善流动性，例如基于静电充 电壳体材料的粉末。

然而，常规方法不能用于掩盖粒度(d₅₀)为约5微米的粉末，因为 它们导致厚的包衣层。例如，在片剂包衣中，通常使用2-10毫克的包衣 材料/平方厘米，这相当于20-100微米的层厚。然而，用于待吸入粉末 的包囊方法必须仅形成非常薄的包衣层，这是因为否则颗粒的空气动力 学直径将变化过大，使得经包囊的粉末不再适于吸入。在这种情况下， 可以的空气动力学直径定义为规格化密度为1克/立方厘米的具有与该 颗粒本身相同的下落速度的球的直径。

然而同时，该薄包衣层必须获得紧密包封，其在15-30分钟时间后 才允许释放，因为否则不能确保所需的味道掩盖。

其它的最新开发的包囊法例如共研磨或离心流化床要么显示出差 的味道掩盖，要么例如在具有聚集倾向的吸湿性材料(柠檬酸)的情况 下出现问题，导致经包囊的粉末不再能被加工。

因此，需要一种用于通过包囊生产掩盖味道的可吸入粉末的方法， 该方法导致薄且紧密的包衣层，并且可以简单和成本有利地实施。

现在意外地发现，本发明的目的可以通过如下方法实现：将中值粒 径d₅₀为1-40微米，优选2-10微米，特别优选大约4-6微米的粉状固体 分布在不溶解该粉状固体的溶剂中的疏水包衣剂溶液中，然后降低所得 混合物的温度到经包衣的固体沉淀析出，和视需要分离该经包衣的固 体。在这种情况下，包衣剂的含量可以变化。优选范围为50-99％重量 ％(基于粉状固体和包衣剂的总和)，使得对于各粒度范围得到1-小于 20微米，优选1-5微米，特别优选1-3微米的包衣剂的层厚。