[发明专利]抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶衍生物、其制备方法以及包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抑制蛋白激酶活性的新化合物、其制备方法以及包含该化合物作为活性成分的药物组合物。

背景技术

蛋白激酶是通过将衍生于核苷三磷酸(NTP)的磷酰基转运至特异性蛋白以使其磷酸化而介导细胞内信号转导的酶。已有人报道称，许多蛋白激酶都牵涉于控制细胞功能的数个信号通路中，所述细胞功能包括细胞增殖、分化和死亡(Schlessinger等，Neuron，9，383，1992)。

因此，蛋白激酶的异常活化可导致各种疾病，例如中枢神经系统的疾病，如阿尔茨海默氏病(Mandelkow，E.M.等，FEBS Lett.，314，315，1992；Sengupta，A.等，Mol.Cell.Biochem.，167，99，1997)、炎性疾病(Badger，J.Pharm.Exp.Ther.，279，1453，1996)、牛皮癣(Dvir等，J.Cell Biol.，113，857，1991)、骨疾病如骨质疏松症(Tanaka等，Nature，383，528，1996)、癌症(Hunter等，Cell，79，573，1994)、动脉硬化(Hajjar等，FASEB J.，6，2933，1992)、血栓形成(Salari，FEBS，263，104，1990)、代谢疾病如糖尿病(Borthwick，A.C.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，210，738，1995)、血管增殖性疾病如血管发生(Strawn等，Cancer Res.，56，3540，1996；Jackson等，J.Pharm.Exp.Ther.，284，687，1998)、stent再狭窄(Buchdunger等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，92，2258，1991)、自体免疫疾病如移植排异反应(Bolen等，Ann.Rev.Immunol.，15，371，1997)、感染性疾病如真菌感染(国际申请公布WO9805335)、慢性肾衰竭(Liu，I.等，Int.J.Cardiology，69，77-82，1999)以及慢性阻塞性肺病(Nguyen，L.T.等，Clinical Nutr.，18，255-257，1999；Solar，N.等，Eur.Respir.J.，14，1015-1022，1997)。

极光(aurora)激酶是有丝分裂中涉及的Ser/Thr蛋白激酶，而且已被证实是在乳腺、结肠、胰腺和卵巢的数种癌细胞中被超量表达的推定癌基因蛋白(CarvajalRD等，Clin.Cancer Res.，12(23)，6869-75，2006)，并且近来已有报道称，Vertex(USA)研制的极光激酶抑制剂抑制裸鼠中的肿瘤(Elizabeth A Harrington等，NatureMedicine，10，262-267，2004)。

p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是脯氨酸定向的Ser/Thr激酶如c-jun-N-端激酶(JNK)以及细胞外信号调节的激酶(ERK)，而且已知其被细菌脂多糖、生化应激以及促炎细胞因子活化，所述促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF-α)以及白细胞介素-1(IL-1)，以介导诱发诸如TNF-α、IL-8、IL-1和环加氧酶-2的炎性细胞因子表达的信号通路。

在此等通过p38 MAPK活化而被表达的炎性细胞因子中，已知TNF-α牵涉于病毒感染以及炎性疾病中，所述病毒感染例如是人免疫缺损病毒(HIV)、流感病毒以及疱疹病毒的感染，而所述炎性疾病例如是类风湿性炎症、多发性硬化和哮喘(Newton R等，BioDrugs，17(2)，113-129，2003)。另外，IL-8是在单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质细胞中被表达以参与炎性疾病中，而IL-1是通过经活化的单核细胞和巨噬细胞而被表达的，以参与炎性疾病中，包括类风湿病、发烧以及降低骨再吸收(Bryan Coburn等，British Journal of Cancer，95，1568-1575，2006)。

c-jun-N-端激酶(JNK)已被证实是由细胞外刺激来活化的，该细胞外刺激例如是Fas/FasL相互作用、包括IL-1和TNF-α的细胞因子、UV、以及钾稳态和渗透压的变化，以介导诱发AP1转录因子活化的信号通路，并且参与编程性细胞死亡和炎性疾病(Samadder，P.等，J.Med.Chem.，47(10)，2710-2713，2004)。