[发明专利]用于吸入的粉末组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于干粉吸入器(dry powder inhalers，DPIs)中的粉 末制剂和制备这种粉末制剂的方法。

背景技术

粉末制剂通常由二元混合物组成，该二元混合物为具有平均空气 动力学直径约1-10微米的微小药物颗粒和支持相对于药物颗粒来说较 粗糙的载体物质的混合物。这些组分通常共混在一起形成所谓的“交 互混合物(interactive mixture)”其中较小的药物颗粒与载体颗粒强烈 粘附。交互混合物的应用使粉末在生产期间和将粉末填装至DPI装置 期间更容易处理。此外，小的药物颗粒在载体颗粒表面上以相对分散 的状态存在。

当DPI启动后，细药物颗粒会从载体颗粒上脱离以便它们能被深 深吸入到患者呼吸道中。药物和载体物质的粘附力取决于两者的性质， 可强可弱。如果粘附力太强，细药物颗粒从载体颗粒的脱离会非常低， 这导致从DPI喷出的剂量中的细药物颗粒也会非常低以至于没有效果。 粉末工程师已经开发出数种方式，通过这些方式他们可以影响粘附力 从而生产出具有一定粘附力的交互混合物，该粘附力使交互混合物在 处理和储藏期间在一起，但DPI启动后，该粘附力不够强，不能阻止 药物有效和重复的再分散成细的可吸入颗粒。

一种这类方式是在混合物中使用第三组分。在本领域这类第三组 分常常指力控制剂(force controlling agent)或抗粘附添加剂。在US 6,521,260中讨论了这类添加剂在交互混合物中的用途。这里所述的添 加剂包括氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、 苯丙氨酸和它们的衍生物例如阿司帕坦或乙酰舒泛K；分子量 0.25-1000KDa的肽和多肽，及它们的衍生物；和磷脂或其衍生物，例 如卵磷脂，特别是大豆卵磷脂；滑石粉；二氧化钛；二氧化铝；二氧 化硅；和淀粉。

其它非常有用的力控制剂是脂肪酸例如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、 芥酸、萮树酸的盐或其衍生物(例如酯和盐)。这类物质的具体实施例 是：硬脂酸镁；硬脂酰醇富马酸钠；硬脂酰乳酸钠；磷脂酰胆堿、磷 脂酰甘油和其它天然和合成的肺表面活性剂的实例；脂质体制剂；月 桂酸和其盐，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁；甘油三酯例如 Dynsan 118和Cutina HR；和常见的糖脂。

已发现的特别有用的添加剂是硬脂酸镁。硬脂酸镁在交互混合物 中的用途是US专利6,645,466的发明主题。

交互混合物通常由混合或共混的过程形成。典型的操作包括将微 粒化的药物和粉末化的载体物质混合。通常，载体物质要预处理，例 如该粉末可以预共混以改变它们的表面结构，进而试图改变它的表面 能以控制粘附力。当使用第三组分时，通常用该第三组分处理载体， 从而再次影响载体颗粒的表面能。

在US 6,528,096中指明了在干粉中使用硬脂酸镁的好处。US 6,528,096特别指明硬脂酸镁可用于改变载体颗粒的表面性质，从而改 善干粉制剂的性质。该参考文献报道了用硬脂酸镁涂布载体颗粒的表 面与喷射量中的可吸入部分(细颗粒部分)之间的“利益关系”。该发 明操作的关键是需要确保硬脂酸镁连续涂布超过10％的载体颗粒表 面。通过载体和硬脂酸镁的常规共混可完成必需的涂布，或者也可采 用使用了高切力的替代混合技术。高剪切混合能在约0.5小时内完成必 需的涂层，然而技术人员清楚地知道如果使用常规的混合，那么共混 时间必将超过2小时。在The Journal of Aerosol Medicine Vol 11，No.3， 1998，143-152页，US 6,528,096的发明人指出乳糖颗粒用0.25％的硬 脂酸镁预处理能显著改善二丙酸倍氯米松的解聚集作用，而不引起分 离，即在填装、运输或使用期间药物和载体颗粒的分离。

在Pharmaceutical Research Vol 14，No 11(增刊)，1997，S-142-S-143 页中，该作者是US 6,528,096的发明人之一，他指出硬脂酸镁是有效 的脱稳定剂，推测的机理是其能降低静电引力。