[发明专利]共聚物作为微水溶性化合物的加溶剂的用途

说明书

本发明涉及通过在聚醚存在下聚合乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺而得到的共聚物作为微水溶性物质的加溶剂的用途以及对应的制剂。

在尤其是生物活性物质的均相制剂的生产中，疏水性，即微水溶性物质的加溶在实践中已经变得非常重要。

加溶是指通过表面活性化合物，即加溶剂使微溶于或不溶于特定溶剂，尤其是水中的物质可溶。该类加溶剂能够将低水溶性或零水溶性物质转化成透明水溶液或至多转化成乳色水溶液而不改变这些物质的化学结构(参见Chemie Lexikon，第9版，第5卷，第4203页，Thieme Verlag，Stuttgart，1992)。

产生的加溶物的特征在于低水溶性或零水溶性物质在表面活性化合物分子于水溶液中形成的聚集体如疏水区或胶束中呈胶体溶液形式。所得溶液是呈光学透明或乳色的稳定或亚稳定单相体系。

加溶剂例如可以通过使化妆品配制剂和食品制剂透明而改进它们的外观。在药物制剂的情况下，可能额外增加生物利用率并因此通过使用加溶剂而增加药物效果。

用于药物和化妆品活性物质的加溶剂主要是表面活性剂如乙氧基化蓖麻油或乙氧基化氢化蓖麻油、乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯或乙氧基化羟基硬脂酸。

然而，上述加溶剂和迄今为止使用的加溶剂在使用时呈现出很多技术缺点。

已知加溶剂对某些微溶性药物如克霉唑仅具有低加溶效果。

EP-A 876 819描述了至少60重量％ N-乙烯基吡咯烷酮和具有长链烷基的酰胺或酯的共聚物的使用。

EP-A 948 957描述了单烯属不饱和羧酸如丙烯酸和疏水改性的共聚单体如带有C₈-C₃₀烷基的不饱和羧酸的N-烷基-或N，N-二烷基酰胺的共聚物的使用。

DE-A 199 350 63公开了基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的含聚氧化烯的接枝共聚物及其作为气体水化物抑制剂的用途。

EP-A 953 347公开了含聚氧化烯的接枝共聚物作为加溶剂的用途。其中所述的由乙酸乙烯酯和聚氧化烯组成的接枝共聚物通常不为粉末而是粘的液体，这是使用过程中的技术缺点。

另一所需的要求是加溶剂能够与微溶性物质形成所谓的“固溶液”。术语“固溶液”指其中物质在固体基质如聚合物基质中呈微分散体形式的状态，或者在理想情况下在固体基质如聚合物基质中呈分子分散体形式的状态。该类固溶液例如在用于微溶性活性成分的固体药物剂型时导致活性成分的释放得到改进。重要的要求是该类固溶液甚至长时间储存时应当稳定，即活性成分不结晶出来。还重要的是固溶液形成具有最大活性成分含量的稳定固溶液的能力。

在固溶液的形成中起重要作用的不仅是加溶剂形成固溶液的基本能力，还有加溶剂的吸湿性。从周围空气中吸收太多水的加溶剂导致固溶液液化并且导致活性成分发生不希望的结晶。太大的吸湿性也可能在加工成剂型的过程中产生问题。

前面公开的聚合物加溶剂具有的缺点是它们不能形成稳定的固溶液。此外，在含水体系中的加溶还有改进余地。某些已知的加溶剂还由于发粘的倾向而在加工性上具有缺点，因为它们并不是充分自由流动的粉末。

因此，本发明的目的是提供用于药物、化妆品、食品技术、农业技术或其他行业的新型改进加溶剂，其不具有所述缺点。

根据本发明，该目的通过由如下单体的混合物的自由基聚合得到的水溶性或水分散性共聚物的用途实现：

i)30-80重量％ N-乙烯基内酰胺，

ii)10-50重量％乙酸乙烯酯，和

iii)10-50重量％聚醚，

条件是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％。

根据本发明的一个实施方案，优选的聚合物由如下单体得到：

i)30-70重量％ N-乙烯基内酰胺，

ii)15-35重量％乙酸乙烯酯，和

iii)15-35重量％聚醚，

而特别优选的聚合物由如下单体得到：

i)40-60重量％ N-乙烯基内酰胺，

ii)15-35重量％乙酸乙烯酯，和

iii)15-30重量％聚醚。

在本发明的另一实施方案中，优选的聚合物包含10-35重量％聚醚。

特别优选的聚合物由如下单体组成：

i)40-60重量％ N-乙烯基内酰胺，

ii)15-35重量％乙酸乙烯酯，和

iii)10-30重量％聚醚。

组分i)、ii)和iii)的总和等于100重量％这一条件也适用于优选和特别优选的组合物。