[发明专利]α1－受体拮抗剂的缓释小丸制剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗与良性前列腺增生症有关的泌尿系病症的α1-受体拮抗剂的缓释小丸制剂及其制备方法。

发明背景

α₁受体的激活引起平滑肌细胞收缩，其带来这样的效应如收缩脉管系统、升高血压和收缩泌尿道以限制尿流。阻断α₁受体的化合物发挥相反的效应。

因此，α₁受体拮抗剂是高血压、充血性心力衰竭和其他心血管疾病的潜在有效治疗剂。而且，特异性的α1-受体拮抗剂如坦洛新、阿夫唑嗪、多沙唑嗪和特拉唑嗪还被开发用于治疗指示良性前列腺增生症的泌尿系症状。α1-受体拮抗剂通过阻断组织(如：前列腺、膀胱颈和尿道)中的α1-受体，导致这些器官的平滑肌松弛以减少成因性阻塞。然而，由于α1-受体也存在于血管中，所以α1-受体拮抗剂的非控制释放可引起血管扩张或体位性低血压，这导致眩晕、直立性低血压和晕厥(参见Martin C.Michel，Eur Urol Supl.，4：15-24，2005)。

因此，非常重要的是保持α1-受体拮抗剂在血液中的治疗可接受的水平，而不在早期突然释放药物，为此目的已开发了多种缓释小丸制剂。

美国专利4,772,475公开了具有出色的控释特性的药物制剂可通过以基于单元的至少50重量％的量将控释剂添加到生理学活性物质与形成单元的物质的混合物中且不使用肠溶包衣来获得。然而，根据标准化的药典方法(桨法，150rpm)进行的上述制剂的释放特性测试的结果显示，活性化合物在模拟胃液中一小时释放16.2％至60.4％，这样的释放速率通常不足以称为延长释放剂型。

此外，据美国专利公布2004/0096502公开，通过将盐酸坦洛新、微晶纤维素、丙烯酸类聚合物和水的混合物粒化并用耐酸的丙烯酸类聚合物(即：肠溶衣物质)包衣小丸制备的小丸制剂显示这样的溶出释放曲线，其中在模拟胃液(pH 1.2)中，少于10％的坦洛新在最初两小时内释放。然而，由于肠溶衣物质一进入小肠就迅速溶解，所以得不到令人满意的坦洛新缓释曲线。

因此，本发明的发明人努力开发能够将治疗有效水平的α1-受体拮抗剂在血液中保持足够长的间，而无药物的初始突释的小丸制剂，并已发现包含用包含肠溶衣物质和水不溶性聚合物的层包衣的控释丸芯的小丸制剂显示令人满意的药物恒定释放曲线，这在本领域中还未曾实现。

发明概述

因此，本发明的目的是提供α1-受体拮抗剂的缓释小丸制剂，其在胃肠道中持续释放药物，而无初始突释。

本发明的另一目的是提供用于制备所述制剂的方法。

根据本发明的一个方面，提供了缓释小丸制剂，其包含：含有α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和药学可接受的赋形剂的丸芯，以及包衣在所述丸芯上的含有肠溶衣物质和水不溶性聚合物的包衣层。

根据本发明的另一方面，提供了用于制备缓释小丸制剂的方法，其包括：

(1)将α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和药学可接受的赋形剂混合，并通过向其喷洒粘合剂溶液粒化所得混合物，以获得丸芯；和

(2)用包含肠溶衣物质和水不溶性聚合物的包衣液将所述丸芯包衣。

附图简述

当与附图结合时，从本发明的下述描述，本发明的上述和其他目的及特征会变得显而易见，附图显示：

图1：在本发明实施例4和5以及比较例1中制备的缓释小丸制剂的活性成分溶出曲线。

发明详述

本发明小丸制剂的组分详细描述如下：

1.丸芯

丸芯包含作为活性成分的α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和在控制药物释放方面起主要作用的药学可接受的赋形剂。丸芯具有从0.2至2mm，优选0.5至1.5mm的直径。当丸芯尺寸太小时，其变得难以控制药物释放；而当太大时，其变得难以按期望的含量均匀度填充到最终的单元剂量中。

1)药理学活性成分

在本发明中，使用α1-受体拮抗剂作为活性成分。α1-受体拮抗剂的代表性实例包括坦洛新、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪及它们的药学可接受的盐。

基于小丸制剂的总重，可按0.05至20重量％，优选0.1至10重量％的量使用所述活性成分。

2)形成小丸的物质

示例性的形成小丸的物质包括微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、几丁质、壳聚糖及它们的混合物。基于小丸制剂的总重，可按20至95重量％，优选50至90重量％的量使用所述形成小丸的物质。