[发明专利]1－取代－5－酰基咪唑化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及1-取代-5-酰基咪唑化合物的新型制备方法。1-取代-5-酰基咪唑化合物作为医药·农药等的原料化合物或合成中间体是有用的化合物。根据本发明制备的1-取代-5-酰基咪唑化合物，特别是作为用于制备显示细胞抑制作用的嘧啶化合物(例如WO02/20512、WO03/076433、WO03/076434、WO03/076435以及WO03/076436等PCT申请中记载的嘧啶化合物)的原料化合物是有用的。

背景技术

以往，作为制备1-取代-5-酰基咪唑化合物的方法，已知有下述两种制备方法。

非专利文献1中公开了以下方法：使5-甲基异噁唑和硝酸铵在三氟乙酸酐中反应，得到5-甲基-4-硝基异噁唑，接着用铝汞齐还原成5-甲基-4-氨基异噁唑，再将其苄基化、乙酰化，成为N-苄基-N-(5-甲基-4-异噁唑)乙酰胺，之后进行还原来合成5-乙酰基-1-苄基-2-甲基咪唑。但是，该方法的问题在于：反应步骤多，而且目标物的综合收率极低、为28％。

非专利文献2中公开了以下方法：在碳酸钾的存在下，使脒化合物和2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛在氯仿中反应，得到5-甲酰基咪唑化合物(收率：33～83％)。但是，该制备方法的问题在于：反应收率低且容易变动，而且在生成目标物5-甲酰基咪唑化合物的同时，生成许多4-甲酰基咪唑化合物等位置异构物。

非专利文献1：J.Org.Chem.，52，2714(1987)

非专利文献2：J.Org.Chem.，62，8449(1997)

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的课题在于提供可以利用简便方法高收率地制备1-取代-5-酰基咪唑化合物的、工业上适用的1-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法。

解决问题的方法

本发明涉及下述式(1)表示的1-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法：

[式中，R¹表示氢原子、或者具有或不具有取代基的烃基；R²表示具有或不具有取代基的仲烷基、叔烷基或环烷基；R³表示具有或不具有取代基的烃基]，

该方法的特征在于：使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其盐和至少一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在碱的存在下进行反应：

[式中，R¹和R²分别定义同上]，

[式中，R³定义同上；X表示离去基团；Y和Z独立表示卤原子、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基或二芳基氨基]。

本发明还涉及下述式(1)表示的1-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法：

[式中，R¹表示氢原子、或者具有或不具有取代基的烃基；R²表示具有或不具有取代基的仲烷基、叔烷基或环烷基；R³表示具有或不具有取代基的烃基]，

该方法的特征在于包括下述步骤：

a)使下述式(4)表示的亚氨酸化合物和下述式(5)表示的胺化合物反应得到反应产物的步骤；以及

b)使上述反应产物和至少一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在碱的存在下进行反应的步骤，

[R表示烷基；R¹定义同上]，

R²NH₂(5)

[式中，R²定义同上]，

[式中，R³定义同上；X表示离去基团；Y和Z独立表示卤原子、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基或二芳基氨基]。

下面，记载本发明的1-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法的代表性实施方案。

1)R¹和R³分别独立表示不具有取代基的碳原子数为1～6的烷基。

2)R²表示不具有取代基的碳原子数为3～6的仲烷基。

3)R¹为甲基。

4)R²为异丙基。

5)R³为甲基。

6)X为卤原子(例如溴原子或碘原子)。

7)酮化合物以式(3a)表示，且Y为甲氧基。