[发明专利]成像和治疗中的施陶丁格反应及用于成像和治疗的试剂盒

说明书

发明领域

本发明涉及用于医学成像和治疗的新方法、试剂盒和化合物。本发明 还涉及用于预定位(pre-localized)成像和/或治疗的新化合物和试剂盒及其制 备和使用方法。

发明背景

在医学领域，在人或动物体内的特定位置被激活的无活性化合物如前 药和灭活显像探针的使用是熟知的。而且已经大量研究了活性剂如前药和 显像剂的靶向递送。已经为在靶位置和/或期望时刻实现释药选择性的递药 系统付出了许多努力。一种方法是通过局部和特异性的酶活性选择性和特 异性地激活(全身)前药。

然而，在许多情况下，相关靶位置缺少合适的过度表达的酶。本领域 中已提出的有希望的解决方法是通过称为抗体导向酶前药疗法(ADEPT)的 技术将酶运输到靶组织。在这种方法中，通过与结合肿瘤相关抗原的抗体 缀合使酶被靶向至肿瘤位置。在全身给药该缀合物、其定位于靶及清除未 结合的缀合物后，全身给药经设计的前药并使之局部激活。类似的技术称 为聚合物导向酶前药疗法(PDEPT)、大分子导向酶前药疗法(MDEPT)、病毒 导向酶前药疗法(VDEPT)和基因导向酶前药疗法(GDEPT)。在所有情况下都 将外源性酶递送至靶组织或使之在靶组织内表达，以局部激活(全身或靶向) 前药。

已知的酶激活前药技术具有各种缺点。在其中将酶递送至靶位置的方 法中，需要催化决不能由内源性酶实现的反应。符合这些要求的非哺乳动 物来源的酶可能是高度免疫原性的，这个事实使得重复给药是不可能的。 为了抑制对酶-抗体缀合物的抗体反应，已使用免疫抑制剂环孢菌素。然而， 在癌症中使用免疫抑制是不合意的，而且只有限地减轻免疫应答。

此外，在期望酶在胞内空间发挥作用的情况下，它们却有可能不能够 到达那里。在弱血管化和/或浓密的肿瘤中，大的酶-抗体缀合物的递送受到 限制而不能到达所有细胞。

此外，这些大的缀合物具有低动力/靶向速度，并且从非靶组织的清除 差。

类似的问题可能存在于用选择性可激活探针进行分子成像的领域。缺 少合适的过度表达酶要求使用靶向外源性酶以局部激活前显像探针。然而， ADEPT概念在分子成像中的应用范围会受到上述相同需要和缺点的阻碍。

本发明的目的是克服一个或多个上述缺点。

发明概述

本发明提供前药和前显像探针、它们的试剂盒、制备和激活这样的探 针和前药的方法以及将探针和前药应用于医学成像和治疗领域的方法。

在其最广泛的方面，本发明涉及两种成分，它们相互作用以触发药物 和/或显像剂的释放或激活。这些成分用于医学成像和治疗，更具体地说用 于靶向成像和治疗，并用于其中使用预定位前药/前显像探针或活化剂的方 法中。

根据本发明，通过施陶丁格反应获得所述触发，且本发明的每种成分 都包含施陶丁格反应的反应配偶体，即分别为膦或叠氮化物基团。

在第一方面，本发明涉及用于制备和激活前药或前显像探针的方法， 所述方法包括如下步骤：

a)用至少一个叠氮化物和/或膦基团将药物(x)或显像探针(y)官能化，以 产生前药或前显像探针；

b)通过施陶丁格反应使所述前药或前显像探针与成分(z)反应，所述成 分(z)包含至少一个叠氮化物和/或膦基团作为所述施陶丁格反应中的反应配 偶体，

从而激活所述药物或显像探针。

在另一方面，本发明涉及适用于医学成像或治疗的试剂盒。

在另一方面，本发明涉及包含叠氮化物和/或膦基团的前药或前显像探 针作为靶向医学成像中的工具的用途或在制备用于医学成像的工具中的用 途，所述膦基团和/或所述叠氮化物基团是施陶丁格反应的合适的反应配偶 体。

此外，本发明涉及用于制备药物的本发明的前药或前显像探针。

附图简述

图1显示施陶丁格反应(A)和两个实施方案中的施陶丁格配位(B、C)。

图2说明实施例1，其中将三苯基膦缀合物靶向至疾病位置并与含有多 个FRET染料的叠氮基触发物官能化的级联释放树枝状聚合物反应，从而 激活并释放所述染料。

图3说明实施例2，其中将含有多个FRET染料的叠氮基触发物官能化 的级联释放树枝状聚合物靶向至疾病位置。随后的三苯基膦给药导致激活 所述染料。