[发明专利]使用卡奇霉素－抗体偶联物与zosuquidar的组合治疗癌症患者

说明书

相关申请

本申请要求2005年7月6日提交的美国临时申请第60/696,756号，2006年5月3日提交的美国申请第11/416,833号，以及2006年5月3日美国申请第11/416,992号的，将以上申请的全部内容引入本文中作为参考，并由此作为本说明书的一部分。

发明领域

本发明涉及使用zosuquidar和卡奇霉素(calicheamicin)-抗体偶联物的组合，例如zosuquidar和吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)(麦罗塔(Mylotarg))的组合治疗患有实体瘤、白血病和其他恶性肿瘤患者的方法。本发明还涉及含有zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的药物制剂。所述制剂在治疗复发性急性髓性白血病(AML)中特别有效。

发明背景

肿瘤学的领域正处于重大发展中。过去，癌症的治疗一直都被经验性的、基于肿瘤类型和阶段的“一种方式适合全部”的治疗所主宰。尽管治愈率极低，特别是对于最常见的癌症和那些公知的转移性疾病而言，具有毒性的化疗药物依然支配着这一治疗领域。

现在，处在开发中的治疗被靶向于特定的蛋白。这样的靶向是基于对癌症机理的更确切的认识，其通常会涉及多种肿瘤类型。一般地，根据靶蛋白的表达和功能而非肿瘤类型，这些治疗被设计为在确定的患者亚群中发挥作用，并且通常与标准的化疗相联合使用。癌症的分子分析方面的进展使得能够对这类患者亚群进行鉴定，并将靶向治疗和新的诊断方法相结合。

肿瘤学的未来在于以分子术语(即，遗传学，基因组学，蛋白组学)对疾病进行界定，并且根据个体的肿瘤和正常细胞性质调整治疗。这种新范例可以预先确定可能的应答者，更早地评估应答，并根据对肿瘤的连续分子分析来调整治疗。

耐药性是为了实现使用化学疗法成功治疗人类肿瘤而必须克服的最困难的问题之一。在临床上，耐药性，具有内在耐药性的肿瘤(例如，结肠，肾和胰)的特征，可能在治疗开始时就明显地表现出来。或者，当肿瘤最初响应于治疗但对随后的治疗变得难以治愈时，就会导致获得性耐药性。一旦肿瘤对特定的化学治疗剂具有获得性抗性之后，通常就会观察到其对其它结构类似的试剂的间接抗性。耐药性的细胞机理包括细胞凋亡，药物摄取，DNA修复，改变的药物靶标，药物隔绝(drug sequestration)，解毒，以及外排泵(参见，例如，Dalton W.S.Semin.Oncol.20：60，1993)。

多药耐药性(MDR)，即癌细胞对于有效用于治疗的试剂以及结构和功能上无关的其它药物具有抗性的能力，是耐药性中一种特别有害的形式。这种形式的耐药性在Kuzmich等人的“DetoxificationMechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs(对抗癌药物的解毒机制和肿瘤细胞耐药性)，”特别是第7部分，“TheMultidrug-Resistant Phenotype(MDR)(多药耐药性表型(MDR)，)”，Medical Research Reviews，Vol.11，No.2，185-217，特别是208-213(1991)；以及在Georges等人“Multidrug Resistance andChemosensitization：Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy(多药耐药性和化疗敏感性：癌症化疗的治疗暗示)”，Advances inPharmacology，Vol.21，185-220(1990)中已有更详细的讨论。

虽然MDR可由多种因素引起，但MDR的最普遍形式之一是与P-糖蛋白(P-gp)过表达相关的类型。P-gp是膜蛋白超家族的成员，也被称为三磷酸腺苷(ATP)-结合盒(ABC)蛋白，其表现为各类疏水性底物的ATP-依赖性转运蛋白和/或离子通道。P-gp是多重跨膜糖蛋白。使用P-gp基因(mdr1)进行的转染实验通过提供降低细胞毒素剂的细胞内浓度的能量-依赖性外排泵，向药物敏感的肿瘤细胞赋予了MDR，由此允许所述细胞存活。