[发明专利]经由Mitsunobu反应制备VLA-4拮抗剂的聚乙二醇化共轭物

权利要求书

1.一种制备活性化合物的共轭物的方法，其包括：

a)将聚合醇与具有酸性氢的亲核活性化合物在Mitsunobu条件下反应；和

b)分离共轭物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的条件包括三价膦和偶氮二甲酰化合物。

3.一种制备式I的共轭物的方法：

B是任选地共价结合于有分支臂的主干分子的生物相容性聚合物部分；

q为大约1至大约100；

在每种情况下A都独立地是式II化合物

或其药学上可接受的盐，其中

J选自：

a)式(a)的基团：

其中R³¹是与任选地包括连接基团的聚合物部分结合的共价键，或R³¹是-H、R^31′、-NH₂、-NHR^31′或-N(R^31′)₂、-NC₃-C₆环基、-OR^31′、-SR^31′，其中每个R^31′独立地是任选取代的直链或支链的C₁-C₆烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，

且R³²是与任选地包括连接基团的聚合物部分结合的共价键，或R³²是-H、-NO₂、卤代烷基或基团-N(MR⁴¹)R⁴²，其中M是共价键、-C(O)-或-SO₂-，R⁴¹是R^41′、N(R^41′)₂或-OR^41′，

其中每个R^41′独立地是氢、任选取代的直链或支链的C₁-C₆烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基，其中任选的取代基是卤素、C₁-C₆烷基、或-OC₁-C₆烷基，

且R⁴²是氢或R^41′；和

b)式(b)的基团：

其中R选自与聚合物部分结合的共价键、氨基、羟基、取代的氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、硫醇、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基和取代的烷基，其中每个氨基、取代的氨基、烷基和取代的烷基任选地与聚合物部分共价连接，其中，在每种情况下，聚合物部分任选地包括与聚合物部分共价连接的连接基团；

Ar¹选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中每个芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基任选地与聚合物部分共价连接，其中聚合物部分任选地包括连接基团，所述连接基团将聚合物部分与Ar¹共价连接；

Ar²选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中每个芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基任选地与聚合物部分共价连接，其中所述聚合物部分任选地包括连接基团，所述连接基团将聚合物部分与Ar²共价连接；

X选自-NR¹-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂和任选取代的-CH₂-，其中R¹选自氢和烷基；

T选自；

a)式(c)的基团

其中Y选自-O-和-NR¹-，其中R¹选自氢和烷基；

W选自与任选地包括连接基团的聚合物部分连接的共价键、和-NR²R³，其中R²和R³独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及其中R²和R³与其结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环，其中每个烷基、取代的烷基、杂环和取代的杂环任选地与聚合物部分共价结合，所述聚合物部分任选地进一步包括连接基团；

m是等于0、1或2的整数；

n是等于0、1或2的整数；和

b)式(d)的基团

其中G是任选取代的芳基或任选取代的含有0至3个氮的杂芳基5或6元环，其中所述的芳基或杂芳基任选地进一步包括与任选地包括连接基团的聚合物部分结合的共价键；

R⁶是与任选地包括连接基团的聚合物部分结合的共价键，或R⁶是-H、烷基、取代的烷基或-CH₂C(O)R¹⁷，其中R¹⁷是-OH、-OR¹⁸或-NHR¹⁸，其中R¹⁸是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；

R⁵⁵选自氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、芳氧基和取代的芳氧基、和-OH；

条件是：

A.R、Ar¹、Ar²和T的至少一个含有与聚合物部分结合的共价键；

B.当R与聚合物部分共价连接时，n是1且X不是-O-、-S-、-SO-或-SO₂-；

C.当X是-O-或-NR¹-时，则m是2；且

D.式I的共轭物的分子量不超过100,000；

所述方法包括下列的步骤：

c)将式Ia的聚合醇

其中B如上所述，在式PR₃的三价膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下加入至式H-Nu的亲核试剂，以形成式I的化合物，其中Nu是上述式A的基团；并分离式I的化合物。