[发明专利]增溶化制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种溶液型制剂，其含有N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-二环[2，2，1]庚烷二酰亚胺盐酸盐(lurasidone)的游离形式或其可药用酸加成盐作为活性成分。更具体地，本发明涉及溶液型制剂，其中lurasidone的游离形式或其可药用酸加成盐是被增溶的。

背景技术

lurasidone的游离形式和其酸加成盐作为一种治疗药剂已知具有治疗精神病活性并且是有效的，特别对精神分裂症或老年性痴呆等。老年性痴呆广义地分为阿尔茨海默型痴呆和脑血管性痴呆，可以说这两类痴呆在老年性痴呆中占了约80％。随着人口快速老年化，患有痴呆的患者趋于增加，其中在日本65岁或以上的人群中约7％被推测患有痴呆，因此，期望开发对痴呆有效的治疗药剂。lurasidone已知可以口服或胃肠外给药，并且专利文献1公开了以固体剂型如片剂或胶囊、或作为口服制剂的口服液体制剂和作为胃肠外制剂的注射剂或栓剂的给药方法。口服制剂的给药，特别是固体制剂，常常被认为是最常用的并且在许多疾病的治疗中优选使用。但是，精神分裂患者或老年性痴呆患者各自有广泛的症状，因此，有时仅仅通过口服固体制剂来治疗这样的患者并不足够，例如，对急性发作期的精神分裂患者的给药，对拒绝服药的患者或老年患者的给药。

如果难溶的lurasidone的游离形式或其酸加成盐能够被制备成溶液型制剂，它可以在广泛的制剂领域应用，包括胃肠外制剂(如注射剂)，或口服液体制剂，并且可以提供多种方便且有效的治疗更多患者的方法。但是，既然lurasidone或其游离形式在水中溶解度不到几个微克/毫升，迄今很难制备出含有高浓度lurasidone或其游离形式的水溶液型制剂。而且，迄今为止，也不知道增溶lurasidone和其游离形式的方法。在使用溶液型制剂进行如注射的胃肠外给药的情况下，潜在的问题是，由于所使用的有机溶剂的不同而产生例如局部刺激、溶血、神经毒性等，因此，溶液中有机溶剂的剂量或含量受到限制，并且因此需要减少有机溶剂的量。

[0003]专利文献1：JP2800953

发明内容

本发明的目的是提供一种溶液型制剂，其中lurasidone的游离形式和其酸加成盐被增溶，其用于精神分裂患者或老年痴呆患者的治疗。

根据本发明研究，本发明人研究发现难溶的lurasidone其水中溶解度低于几个微克/毫升，通过加入至少一种选自苄醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳酸和丙二醇的物质，其能够被增溶到约10000到200000倍的高浓度，从而能够制备高稳定性的溶液型制剂。依照下列方法该目的可以实现。

本发明包括如下具体实施方案：

(1).一种溶液型制剂，其含有lurasidone的游离形式N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-二环[2，2，1]庚烷二酰亚胺或者其可药用酸加成盐作为活性成分，其中通过加入至少一种选自苄醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳酸、无水乙醇和丙二醇的物质使活性成分增溶。

(2).(1)的溶液型制剂，其为胃肠外制剂的形式。

(3).(1)或(2)的任一溶液型制剂，其用于静脉内、肌肉内、皮下或皮内注射。

(4).(1)的溶液型制剂，其为口服液体制剂的形式。

(5).(1)至(4)的任一溶液型制剂，其用于治疗精神分裂或老年痴呆，其含有治疗有效量的用于治疗所述精神病的lurasidone或其可药用酸加成盐。

(6).(1)至(5)的任一溶液型制剂，其含有浓度为1-100mg/mL的活性成分。

(7).(2)或(3)的任一溶液型制剂，其含有浓度为1-20mg/mL的活性成分。

(8).(1)至(5)的任一溶液型制剂，其含有lurasidone和5-25％(W/W)的无水乙醇。

(9).(1)至(5)的任一溶液型制剂，其含有lurasidone和2-15％(W/W)的苄醇。

增溶为高浓度的lurasidone和其酸加成盐可以制备广泛的制剂例如注射剂、外用制剂或口服液体制剂，并且能提供多种方便有效的治疗更多患者的方法。

具体实施方式