[发明专利]制备双环化合物的方法

说明书

本发明涉及在各种双环化合物的合成中用于制备关键中间体的新的方法和中间体化合物，所述双环化合物是促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)受体的有效和特异性的拮抗剂。

第一个促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)是从羊下丘脑分离得到并证实它是一种41个氨基酸的肽(Vale等，《科学》(Science)，213：1394-1397，1981)。已经发现，CRF能引起内分泌、神经和免疫系统功能的显著变化。据信CRF是由垂体前叶基础性(basal)和应激性释放促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽和其它阿片黑皮质素前体(″POMC″)衍生肽的主要生理调节剂(Vale等人，Science 213：1394-1397，1981)。

除了在刺激ACTH和POMC的生成中具有作用外，CRF表现为关键性的中枢神经系统的神经递质之一，并在整合(integrating)机体对应激的总体反应中起到了决定性作用。直接向大脑给药CRF可以引起与在暴露于应激环境的动物中所观察到的相同的行为、生理和内分泌反应。因此，临床资料表明CRF受体拮抗剂可能代表了一类新颖的抗抑郁症和/或抗焦虑药物，可用于治疗表现为CRF过度分泌的神经精神障碍(neuropsychiatric disorders)。

本发明涉及由通式(I)的关键中间体开始制备WO03/008412所公开的式(IA)的双环CRF拮抗剂的新方法。

在式(I)化合物中，R和R₁如WO03/008412中所定义，即：

R为芳基或杂芳基，它们中的每一个可被选自以下的1-4个基团取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷氧基，-C(O)R₅，硝基，-NR₆R₇，氰基和基团R₈；

R₁为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、NR₆R₇或氰基；

R₅为C1-C4烷基、-OR₆或-NR₆R₇；

R₆为氢或C1-C6烷基；

R₇为氢或C1-C6烷基；

R₈为5-6元杂环，其可为饱和的或可包含1-3个双键，并且其可被1或多个R₁₁基团取代；

R₉为可被选自：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、卤代C1-C6烷基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；

R₁₁为C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基或C(O)NR₆R₇；

X为卤素。

在一个方面中，本发明提供一种用于制备如WO03/008412中所公开的式(IA)的化合物的方法：

其中R”对应于R；

R”₁对应于R₁；

R₂为氢、C3-C7环烷基或基团R₉；

R₃为C3-C7环烷基或基团R₉；或

R₂和R₃与N一起形成5-14元杂环，该杂环可被1-3个R₁₀基团取代；

R”₄为氢；

R”₅对应于R₅；

R”₆对应于R₆；

R”₇对应于R₇；

R”₈对应于R₈；

R”₉对应于R₉；