[发明专利]制备3－氰基－喹啉的方法和由其制得的中间体

说明书

技术领域

本发明关于一种制备经取代3-氰基喹啉的方法。所述3-氰基喹啉是通过两种单独途径制得，所述途径包括芳基胺、原甲酸酯和活性亚甲基的反应。两种途径皆导致产生N-芳基-2-丙烯衍生物。

背景技术

蛋白激酶是一类催化ATP的磷酸酯基团转移至位于蛋白质底物上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、或组氨酸残基的酶，其中大多数在正常细胞生长中起作用。因此，许多生长因子受体蛋白作为蛋白酪氨酸激酶(PTK)来进行信号转导且称为受体酪氨酸激酶(RTK)。

所述RTK构成一个较大PTK族且具有各种生物活性。目前，已经鉴别出至少十九个明显不同的RTK亚族。一个此亚族是RTK的“HER”族，其包括EGFR(上皮生长因子受体)、HER2、HER3和HER4。已经展示：这些RTK在某些条件下由于突变或过表达而可解除调节；其结果是细胞增生不受控制，此可导致肿瘤生长和癌症[Wilks，A.F.，Adv.Cancer Res.，60、43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，ImportantAdvances in Oncology，DeVita，V.T.Ed.，J.B.Lippincott公司，Phila.、3(1993)]。例如，erbB-2致癌基因受体激酶产物的过表达与人类乳腺癌和卵巢癌相关[Slamon，D.J.等人，Science，244，707(1989)和Science，235，177(1987)]。此外，EGF-R激酶的解除调节与表皮肿瘤[Reiss，M.，等人，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳房肿瘤[Macias，A.等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]、和涉及其它主要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]相关。因此，RTK抑制剂具有潜在的治疗价值用于治疗癌症和其它以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病。因此，现在许多研究已经进行开发特定RTK抑制剂作为可能抗癌治疗剂[一些最近评论：Traxler，P.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)和Bridges，A.J.，Emerging Drugs，3，279(1998)]。

美国专利第6,002,008号；第6,288,082号；和第6,297,258号(所有皆颁予Wissner等人)阐述所述PTK、且尤其RTK抑制剂化合物。Wissner等人专利的化合物所有皆为经取代3-氰基喹啉。Wissner等人的专利所有皆以其整体引用的方式并入本文中。

习知制备喹啉的方法利用热环化反应。参见R.W.Sabnis和D.W.Rangnekar的J.Hetero.Chem.29：65(1992)；N.C.Mehta和CM.Desai的J，Inch Chem.Soc.55：193(1978)；H.Bredereck，F.Effenberger，H.Botsch和H.Rehn的Chem.Ber.98：1081(1965)；J.Salon，V.Milita，N.Pronayova和J.Lesko的Monatsh.fur Chem.131：293(2000)。所述热环化反应需要高温(＞240℃)，此限制其大规模生产的实践性。此外，所述方法还需要高度稀释条件，此导致总处理量和产量降低。热环化反应中的产率通常为50％或更低，但可改变且可介于19-94％之间。

还阐述了自芳族胺制备喹啉的微波辅助方法。参见C.G.Dave和H.M.Joshipura的Ind.J.Chem.41B：650(2002)。

羟基喹啉的随后官能化通常需要氯化或卤化。羟基喹啉的氯化反应产生各种焦油和难以去除的分解产物。氯化反应的产率易于改变且介于24-60％之间。

迄今为止，此项技术中没有任何关于不需要高温制备喹啉的催化或温和方法的阐述。本发明提供一种解决先前技术规模扩大问题的新颖温和合成。

发明内容

本发明提供制备所述经取代3-氰基喹啉的经改良方法、通过本发明方法获得的中间体、和通过本发明方法所制得的经取代3-氰基喹啉。

制备3-氰基喹啉的方法利用两种单独的途径。两种途径皆导致产生N-芳基-2-丙烯衍生物，其然后用磷酰氯处理以提供3-氰基喹啉。

本发明第一实施例关于一种制备经取代3-氰基喹啉的方法，所述方法包括以下步骤：将由下式III表示的N-芳基-2-丙烯：

用POCl₃处理以形成由下式XI表示的经取代3-氰基喹啉：