[发明专利]（S）－4－氟甲基－二氢－呋喃－2－酮的制备

说明书

本发明涉及制备新型中间体式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的方法，

还涉及其用于制备式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的用途，

所述吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物可用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病。

式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物，

其中

R²，R³和R⁴各自独立地选自氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基，芳基和杂环基取代，及其药用盐公开于PCT国际专利申请WO2005/000848中。

式II化合物合成中的一个主要任务是引入手性(S)-4-氟甲基-吡咯烷子基残基，这在目前根据PCT国际申请WO2005/000848的合成中包括适当保护的三环胺部分与外消旋侧链链节(即与rac-4-氯-3-氟甲基丁酰氯)的偶联，和通过色谱分离从约1∶1的异构体混合物中分离所需的异构体。这种色谱步骤难以在大的工业规模上进行，而且只能达到最大约50％的产率。因此，所要解决的问题是发现一种合适的替代方法，该方法提供更高的产率并且可以在工业规模上进行。

据发现，采用本发明的方法，如下面所概述的，可以解决上述问题。

除非另外指出，阐述如下定义是说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”用以表示由1～6个、优选1～4个碳原子组成的基团。

术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，溴和氯。

单独或与其它基团组合的术语“烷基”指1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选1～10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。

单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”指1～6个碳原子、优选1～4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基残基是甲基和乙基，特别优选甲基。

术语“卤代低级烷基”指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢被卤素原子，优选氟或氯取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基。

此处使用的术语“链烯基”表示含有2～6个碳原子，优选2～4个碳原子，并且含有一个或两个烯式双键，优选一个烯式双键的未取代的或取代的烃链基。其实例为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。

术语“烷氧基”指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″指基团R′-O-，其中R′是如上定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。

术语“低级烷氧羰基”指基团R’-O-C(O)-，其中R’是如上定义的低级烷基。

术语“芳基”指芳香族一价单-或多碳环基，如苯基或萘基，优选苯基，其可任选被低级烷基，低级烷氧基，卤代基，氰基，叠氮基，氨基，二低级烷基氨基或羟基独立地单-、二-或三-取代。

术语“环烷基”指3～6个，优选3～5个碳原子的一价碳环基。该术语进一步示例为如环丙基，环丁基，环戊基和环己基的基团，优选环丙基和环丁基。这种环烷基可任选被低级烷基或卤素独立地单-、二-或三-取代。

术语“杂环基”指5-或6-元芳香族或饱和的N-杂环残基，其可任选含有更多的氮或氧原子，如咪唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吗啉代，哌嗪子基，哌啶子基或吡咯烷子基，优选吡啶基，噻唑基或吗啉代。这种杂环可任选被低级烷基，低级烷氧基，卤代基，氰基，叠氮基，氨基，二低级烷基氨基或羟基独立地单-、二-或三-取代。优选的取代基是低级烷基，特别优选甲基。

术语″药用盐″包括式II化合物与无机或有机酸形成的盐，所述的酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，这些盐对活体无毒。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。

具体而言，本发明涉及一种制备新型中间体式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的方法，

包括在手性催化剂存在下通过催化不对称氢化转化式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，