[发明专利]苯酚衍生物和它们调控PKB活性的用途

说明书

本发明涉及可用作蛋白激酶B(PKB/Akt)的抑制剂和/或活化剂的新化合物。从而，这些化合物可用于治疗癌症。

磷酸肌醇3-激酶(PI 3-激酶)是具有脂激酶活性的一进化保守族酶，其响应于细胞外刺激能产生一系列具有信号传导潜能的3-磷酸化磷酸肌醇脂质。所导致的PI 3-激酶活性的细胞作用是多样的，包括DNA合成、趋化性、葡萄糖转运和囊泡运输(vesicle trafficking)。PI 3-激酶本身通过多种机理活化，所述机理包括受体酪氨酸激酶、Ras和异源三聚体G-蛋白。

负责一些上述作用的PI 3-激酶的效应器是蛋白激酶B(PKB/Akt)-哺乳动物的病毒癌蛋白v-akt的同系物(Staal 1987)。响应于生长因子刺激通过3-磷酸肌醇与有助于其在两个不同部位磷酸化和随后活化的其PH结构域结合PKB被募集到质膜。第一个磷酸化部位、即苏氨酸-308(T308)位于PKB的活化环(activation loop)中，被磷酸肌醇-依赖性激酶-1(PDK-1)磷酸化。第二个部位、即丝氨酸-473(S473)位于C-末端疏水性调节结构域中，被尚未鉴定的激酶磷酸化(Chang，Lee等人，2003)。迄今为止，已经假定了多种S473候选激酶，包括PDK-1、促分裂原活化蛋白激酶-活化蛋白激酶2、整联蛋白连接激酶(ILK)和PKB本身(Brazil，Park等人，2002；Hill，Feng等人，2002)。仍然有待确定是这些激酶中的任何一种还是迄今为止尚未鉴定的激酶负责该特定部位的磷酸化。AGC激酶族的其它蛋白激酶如蛋白激酶Cδ(PKCδ)和p70^S6K通过它们的同源残基的磷酸化而共享类似的活化机理(Newton 2003)。所有上述激酶的活化均易受LY294002和渥曼青霉素对PI 3-激酶抑制的影响。PKB的效应器包括Bad、GSK-3(糖原合成酶激酶-3)和mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)(Vivanco和Sawyers 2002)。mTOR是蛋白合成的调节剂并且在PKCδ活化中起作用(Parekh，Ziegler等人，2000)。与PI 3-激酶类似，已经使用药理学物质来帮助对mTOR信号传导进行研究。雷帕霉素通过与FKBP12结合抑制mTOR的活性，从而抑制mTOR末端的事件(Sabers，Martin等人，1995)。

因此，磷酸肌醇信号传导是控制细胞死亡、存活和命运的关键因素。特别是细胞存活是一种重要的对抗癌症的天然防御机理。细胞存活是由磷酸肌醇3-激酶产物控制的，其又转而活化被称为PKB或Akt的特定的蛋白激酶。PKB/Akt被其它激酶磷酸化，随后导致其自身催化能力的完全活化并从而通过该蛋白激酶级联推进细胞存活信号。阐明PKB磷酸化控制中的要素已经成为许多研究小组和药物开发团队的工作焦点。

我们现在已经发现了能抑制和/或活化PKB的化合物。

因此，在第一个方面，本发明提供了下式的化合物和其可药用的盐在制备用于调控PKB活性的药物中的用途：

其中

R¹是C_1-5烷氧基、OCOC_1-3烷基、O(CH₂)₂O(CH₂)₂O(CH₂)₂OMe、O(CH₂)₂O(CH₂)₂O(CH₂)₂OH或OH；

R²是H、(CH₂)_nOH、OCH₃、Hal或

R³是H或(CH₂)_nOH；且

R⁴是任选地被一个或多个Hal、OH、COCH₃、NH₂、NHCH₃、NHMe、NMe₂、OCOCH₃、CO₂H或其酯或酰胺取代的C_1-6烷基，

其中n是1-5。

在本发明的上下文中，卤素指的是F、Cl、I或Br，优选地是Cl、I或Br。