[发明专利]唑类化合物的单赖氨酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的水溶性唑类化合物，其适用于治疗如严重的全身性真菌感染并适于口服、局部和胃肠外给药。更特别的，本发明涉及新颖的具有通式I的水溶性盐前药：

在式I中，R和R¹各自为氢或(C₁-C₆)烷基，和A是包含仲羟基或叔羟基的类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分。本发明还包括式I盐化合物的药学上可接受的溶剂化物，使用该物质的和制备该物质的方法。

背景技术

三唑抗真菌化合物是本领域中已知的。在已知的几种类别中，一类特别有效的类别包含叔羟基。例如，美国专利第5648372号公开了(2R，3R)-3-[4-(4-氰苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇化合物具有抗真菌活性。美国专利第5648372的化合物如下所示。

然而，该类化合物的效用受其低水溶性的限制。例如，上述三唑化合物在pH6.8的水中溶解度为0.0006mg/mL。这极大地阻碍了适宜的胃肠外剂型的开发。

欧洲专利申请第829478号公开了一种解决该问题的方法，其中通过在分子的唑部位上接一个连接的氨基酸来增加唑类抗真菌试剂的水溶性(如下所示)。

可选的，WO97/28169公开了可将磷酸酯部分直接接到抗真菌化合物的叔羟基部分，例如具有如下式的化合物。

另一方面，美国专利第5707977号和WO95/19983公开了具有如下通式的水溶性前药。

在上面结构式中，X是OP(O)(OH)₂或易水解的酯OC(O)RNR¹R²。

相反的，WO95/17407公开了如下通式所示的水溶性唑类前药。

在上面结构式中，X是P(O)(OH)₂、C(O)-(CHR¹)_n-OP(O)(OH)₂或C(O)-(CHR¹)_n-(OCHR¹CHR¹)_mOR²。

已经提出了其它的唑类化合物。例如，WO96/38443公开了如下所示通式的水溶性唑类前药。

美国专利5883097公开了水溶性氨基酸唑类前药，如甘氨酸酯，如下所示。

公开了将膦酰氧基甲基部分引入包含羟基的药物中，作为制备包含羟基的药物的水溶性前药的方法。

欧洲专利申请第604910号公开了如下所示通式的膦酰氧基甲基紫杉烷衍生物。

在上面结构式中，R^1’、R^2”、R^3’、R^6’或R^7’中的至少一个是OCH₂OP(O)(OH)₂。

欧洲专利申请第639577号公开了式T-[OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂]_n的膦酰氧基甲基紫杉烷衍生物，其中式中的T是在C13碳原子上接有一个取代的3-氨基-2-羟基丙酰氧基的紫杉烷部分，n是1，2或3，m是0或包含端值的1-6的整数。

WO99/38873公开了二芳基1，3，4-二唑酮钾通道开放剂的O-膦酰氧基甲基醚前药。

Golik，J.等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1996)第6卷第1837-1842页公开了新颖的紫杉醇水溶性前药，例如如下所示的前药。

美国专利第6362172号公开了具有如下所示通式的水溶性唑类前药。

在上面结构式中，A是包含仲羟基或叔羟基的类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，R和R¹各自独立地为氢或(C₁-C₆)烷基。

然而，美国专第6362172号的前药不易用作口服给药。

发明内容