[发明专利]用于局部缺血性损伤的2,6－二异丙基苯酚和类似物的组合物，其使用和制备方法

说明书

相关申请的交叉参考

本专利申请请求2005年2月18日提交的美国临时专利申请号US60/654,146的利益。

发明背景

本发明涉及用于治疗和预防局部缺血性损伤的药物组合物。本发明特别涉及用于治疗中风和其它脑损伤并且预防导致的再灌注损伤的作为抗氧化剂和自由基清除剂起作用的2，6-二异丙基苯酚和类似物的药物组合物。

发明背景

中风是影响血管给脑供血的心血管疾病。存在四种主要类型的中风：两种由血块或其它颗粒导致且两种由出血导致。迄今为止，中风的最常见原因在于脑血栓形成和脑栓塞，它们均因阻塞动脉的血块或颗粒导致。剩余的两种是因为血管破裂导致的脑和蛛网膜下腔出血。

中风在美国是占第三位的主要死亡原因。它每年会导致150,000以上的人死亡并且每15个死亡的美国人中就约占1个。中风是发达国家和地区残疾的主要原因。一般而言，将因对脑区供血中断导致的局部缺血性损害，即缺氧诊断为同时伴随神经或其它症状的中风。在缺血性中风情况下，观察到了表现出确定组织损害区域的病灶性局部缺血，通常在对随时间易受附加损害的半影区周围。当对脑部供血减少到低于临界阈限时，生化反应级联导致神经元不可逆性损伤和脑梗塞。对局部缺血的治疗和预防的研究是广泛的，但令人遗憾的是，它仍然处于基础阶段并且实际上没有充分的疗法。

将中风定义为因例如对脑的供血受到破坏导致的躯体功能突然损伤。例如，在对脑供氧和营养物的血管因任何方法，包括低血压、粥样硬化斑块、血块或某些其它颗粒导致的阻塞或在血管破裂中断时发生中风。由于阻断或破裂，所以部分脑无法获得它所需要的血流。认为接受不足供血的脑组织为局部缺血性的。脑中神经细胞和其它细胞类型因丧失氧和营养物而开始衰竭，从而产生梗塞(细胞死亡或坏死区)。当神经细胞(神经元)衰竭和死亡时，受到那些神经元控制的身体部分不能起作用。局部缺血的破坏性作用通常是持久的，因为脑组织具有极为有限的修复能力并且损失的神经元通常无法替代。导致中风的供血破坏特别是因存在血块、动脉硬化、粥样硬化斑块(或其成分)等导致。因此，优选必须快速提供对中风的治疗以避免不可逆性损伤。治疗还必须与主要原因一致，例如，因为给予活性剂以便抑制血液凝固对由于出血风险导致的中风因促进出血而使损害增加。如果中风是因存在或形成血块所致，那么治疗则定向于溶解血块，而不是减少血块。

脑缺血可以是不完全的(血流减少，但并未完全切断)，完全的(组织灌注完全丧失)，暂时的或持久的。如果局部缺血是不完全的并且持续不超过10-15分钟，那么神经死亡就可能不会发生。更长的或完全的局部缺血导致梗死。根据梗死部位和程度的不同，轻度到重度神经失能或死亡就会发生。因此，导致中风中的神经缺陷的因果关系链具有两个主要因素：供血丧失、细胞损伤和死亡。

血栓形成为动脉被通常因动脉粥样硬化和血液凝固组合导致的大沉积物阻塞。血栓形成性中风(也称作脑血栓形成)在脑或颈动脉中沉积物达到阻塞比例时产生。大部分中风属于该类型。

栓塞是动脉或静脉被栓子阻塞。栓子通常为从大凝块中断裂下的血块小片。栓子中风(也称作脑栓塞)在血流中携带栓子到达脑或颈动脉时发生。如果栓子达到过小以致于难以通过的动脉，那么它就会阻塞动脉并且切断对下游组织的供血。栓子中风为这种情况的临床表现。

一旦丧失了血液且由此丧失了氧和葡萄糖，则脑组织就可能发生缺血性坏死或梗死。基于这类细胞变性且死亡的代谢反应包括：通过ATP耗尽的能量衰竭；细胞酸中毒；谷氨酸释放；钙离子流入；刺激膜磷脂降解和随后的游离脂肪酸蓄积；以及自由基产生。

针对这些潜在情况的知识已经使得研究人员研究了某些类型的局部缺血性损伤，以便利用诸如钙通道阻滞剂、谷氨酸盐和甘氨酸拮抗剂、CDP-胺类、自由基清除剂/抗氧化剂、全氟烃类和溶栓剂这类活性剂来改善脑血流和/或神经学结果，它们均为混合型结果。已经报导了某些钙通道阻滞剂可产生不一致的结果和不理想的副作用，诸如脉动或灌注压力下降。例如参见Kaste，M.等Stroke(1994)25：1348-1353。

已经观察道谷氨酸盐拮抗剂在某些实验条件下可减小梗死大小。例如，参见Olney，J.W.等Science(1991)254：1515-1518。然而，这些化合物中的大部分(即使并非全部)可导致脑空泡形成并且大部分在动物和人中产生苯环利定-样主观作用。摄入苯环利定与精神愉快、焦虑、情绪不稳定性和精神病延长有关。