[发明专利]高血压药阿利克仑功效的生物标志物

说明书

发明领域

本发明一般涉及体外组织样品的分析性测试，并且更具体地涉及指示作为抗高血压剂的阿利克仑(aliskiren)功效的遗传多态性。

发明背景

肾素血管紧张素系统(RAS)在血压和体积动态平衡调节中发挥着重要作用。肾响应于循环体积和血压的降低而分泌肾素，肾素切割底物血管紧张素形成无活性的十肽血管紧张素I(AngI)。AngI由血管紧张素转化酶(ACE)转换成活性八肽AngII。AngII和细胞受体相互作用，诱导血管收缩，并从肾上腺髓质及突触前神经末梢释放儿茶酚胺。它还促进醛固酮分泌及钠的再吸收。此外，AngII抑制肾素释放，从而对系统提供负反馈。因此，AngII在不同水平上(如脉管系统、交感神经系统、肾上腺皮质和髓质)发挥作用，增加血管抗性和血压。

肾素血管紧张素系统(RAS)能够在不同水平上被阻断。因为肾素抑制剂能比ACE抑制剂和AngII拮抗剂在更高水平上阻断RAS，它们对于RAS组分有不同的作用。在施用肾素抑制剂后，AngI和AngII的形成均被阻断。而在ACE抑制后，只有AngII形成被阻断，AngI水平上升。因而AngI还能通过其他通路如糜酶(chymase)系统被转化为AngII和其他血管紧张素肽。

阿利克仑(SPP100)是一种低分子量(609.8)的非肽类抗高血压剂，见Wood JM等，Biochem.Biophys.Res.Commun.308(4)：698-705(2003年9月5日)。作用机制和市场上的其他抗高血压药不同。阿利克仑在最初限速步骤阻断肾素血管紧张素系统(RAS)。在体外，阿利克仑是有效的人肾素抑制剂(IC₅₀＝0.6nM)。在体内，使用钠去除绒猴(marmoset)的几个研究中，口服(p.o.)或静脉内(i.v.)施用阿利克仑均导致了血浆肾素活性(PRA)的完全抑制、平均动脉压(MAP)的持续降低和活性总肾素血浆浓度的显著上升。在人体内，阿利克仑血浆浓度在施用后迅速上升，在3-5小时内到达峰值水平。C_max和AUC都随剂量增加，但以非线性方式增加。阿利克仑的半衰期大约为25小时，其生物利用度大约是2.7％。

传统的诊断和治疗疾病的医学方法单独基于临床数据，或结合诊断性试验。这样的传统实践通常会导致对于指定药物治疗的功效或对个体受试者副作用可能性最小化而言并不是最佳的治疗选择。治疗特异性诊断学(又名治疗诊断科技(theranostics))是个新兴的医学技术领域，它提供了用于诊断疾病、选择正确治疗方案并监控受试者应答的试验。就是说，治疗诊断科技用于在个体受试者水平上预测和评估药物反应，即因人施药。治疗诊断科技测试也用于选择特别有可能从治疗中获益的治疗受试者，或提供个体受试者治疗效果的早期、客观指示，以便以最短的拖延来改变治疗。

药物遗传学的进展在对特定药物的应答和个体患者的遗传分布型之间建立了相关性，是发展新的治疗诊断科技方法的基础。这样，在本领域有必要评估不同患者在基因序列和基因表达上的差异。基因分型的普遍形式依赖于DNA序列变异的鉴定，称为单核苷酸多态性(“SNP”)，它是一类遗传突变，导致不同患者在个体药物应答中的差异。从而在本领域鉴别和定义遗传突变如SNP成为必要，用于鉴定与药物应答性相关联的受试者的基因型。

发明概述

本发明对本领域的需求做出响应。在血管紧张素转化酶(ACE)基因多态性、血管紧张素II二型受体(AGTR2)基因多态性和作为抗高血压药的阿利克仑治疗后的平均坐位舒张压和收缩压压降的临床参数间确定有显著相关性。以厄贝沙坦(irbesartan)和安慰剂治疗没有发现这样的效果，但特异于阿利克仑的治疗。

因此，本发明提供了阿利克仑在制备用于在选定患者群中治疗高血压的药物中的用途。要治疗的患者群在患者体内呈现的生物标志物基因的遗传学多态性的基础上进行选择。生物标志物基因是血管紧张素转化酶(ACE)基因和血管紧张素II二型受体(AGTR2)基因。所述遗传多态性是阿利克仑治疗高血压功效的指示物。

本发明还提供了用于确定患高血压的个体对阿利克仑治疗的应答性的诊断方法，所述方法基于一个或多个本发明多态性遗传座位处的核苷酸对的鉴定。