[发明专利]新的杂环肟化合物、其制备方法和含有其的药物组合物

说明书

本发明涉及新的杂环肟化合物、其制备方法和含有其的药物组合物。

本发明中描述的化合物是新的，并具有特别有价值的药理学性质：它们是优异的降血糖药和降血脂药。

尽管已有大量的旨在促进胰岛素分泌和促进胰岛素在外周靶组织中的作用的口服降血糖化合物引入到市场，但是对非胰岛素依赖II型糖尿病的治疗效果仍然令人不满意。

在过去十年中，一类具有噻唑烷二酮(thiazolidinedione)结构的化合物(US5089514，US5306726)被证明可以通过促进在非胰岛素依赖II型糖尿病动物模型的靶外周组织(骨骼肌、肝脏、脂肪组织)对胰岛素的敏感性而表现出显著的抗糖尿病活性。这些化合物还降低相同动物模型的胰岛素和脂质水平，并且诱导前脂肪细胞系体外分化成脂肪细胞系(A.Hiragun等人，J.Cell.Physiol.，1988，134，第124页-130页；R.F.Kleitzen等人，Mol.Pharmacol.，1992，41，第393页-398页)。用噻唑烷二酮(罗西格列酮)处理前脂肪细胞系诱导了脂质代谢的专一基因例如aP2和adpisin的表达，以及葡萄糖转运子GLUT1和GLUT4的表达，这暗示了在体内观察到的噻唑烷二酮的作用可能是通过脂肪组织介导的。这种专一性作用是通过刺激核转录因子：《过氧化物酶体增值因子-激活受体伽马》(PPAR γ2)获得的，这些化合物能恢复在外周组织如脂肪组织或骨骼肌中对胰岛素的敏感性(J.E.Gerich，New Engl.Med.，19，321，1231-1245)。

然而，已证明具有噻唑烷二酮结构的化合物(曲格列酮、罗西格列酮)对人类有副作用，尤其是可导致肝脏问题(Script N^O 2470，1999，Sept.8^th，25)。

大量的降血糖药具有显著的副作用(肝脏的、心脏的、造血的)，这限制了其在治疗非胰岛素依赖II型糖尿病中的长期使用。

在这种病理中，开发低毒性和长期有效的新的治疗药是绝对必需的。

此外，在糖尿病患者中经常观察到高血脂症(Diabetes Care，1995，18(增刊1)，86/8/93)。高血糖症和高血脂症相结合增加了糖尿病患者患心血管疾病的危险。高血糖症、高血脂症和肥胖已成为当今社会以摄取大量食物和长期缺乏锻炼为标志的病症。

这些病症的不断增加要求开发在这些疾病中病症有效的新的治疗药：因此，具有优异降血糖和降血脂活性同时避免用噻唑烷二酮时观察到的副作用的化合物在治疗和/或预防这些病症中是非常有益的，尤其在治疗非胰岛素依赖II型糖尿病时对降低外周胰岛素抗性和校正葡萄糖控制是特别需要的。

本发明化合物除是新的外，它们还满足上述药理学标准并且是优异的降血糖药和降血脂药。

更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐：

A代表(C₁-C₆)的亚烷基链，其中CH₂基团可被选自氧和硫的杂原子取代，或被NR_a基团取代(其中R_a代表氢原子或者直链或支链(C₁-C₆)烷基)，或被亚苯基或亚萘基取代；