[发明专利]含1－(2－甲基丙基)－1H－咪唑并[4,5－C][1,5]二氮杂萘－4－胺的水性凝胶制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年2月4日提交的美国临时申请60/649932以及2005年7月12日提交的美国临时申请60/698416的优先权，所有这些申请通过引用全文纳入本文。

发明背景

许多咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、1，2-桥接的咪唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并吡啶胺、噁唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、咪唑并四氢二氮杂萘胺和噻唑并二氮杂萘胺化合物显示强效免疫刺激、抗病毒和抗肿瘤(包括抗癌)活性，也是有用的疫苗佐剂，可用于治疗TH2-介导的疾病。这些化合物在下文中将总称为“IRM”(免疫反应调节剂)化合物。

认为这些IRM化合物的免疫刺激活性的机制在很大程度上是因为诱导各种重要的细胞因子(例如，干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等)引起免疫反应的提高。这些化合物能够刺激某些单核细胞/巨噬细胞来源的细胞因子快速释放，还能够刺激B细胞分泌抗体，这在IRM化合物的活性中起着重要的作用。对于这些化合物一种重要的免疫刺激反应是诱导干扰素(IFN)-α的产生，认为这在急性抗病毒和抗肿瘤活性中是非常重要的。而且，上调其它细胞因子，例如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、IL-6和IL-12也具有潜在的有益活性，认为有助于这些化合物的抗病毒和抗肿瘤性质。

虽然IRM的一些有益作用是已知的，但是通过在特定部位局部应用IRM化合物来治疗特定病症而提供治疗效果的能力受到许多因素的限制。这些因素包括：应用制剂的皮肤或粘膜组织的刺激、制剂的纤毛清除、制剂流失、IRM化合物在制剂中不溶解和/或降解、制剂的物理不稳定性(例如，组分分离、稠化、活性成分沉淀/聚集等)、渗透性差。因此，仍然需要新方法和制剂使该类化合物提供最大治疗优点。

发明概述

本发明涉及水性凝胶制剂、试剂盒以及使用方法。在本文中，“凝胶”指基本上不含油的组合物(因而不是乳膏或乳液)。优选地，本发明凝胶在室温下(即约20℃)的粘度至少为1000厘泊(cps)。优选地，本发明凝胶的粘度不大于50,000cps，更优选不大于30,000cps。

由于游离碱在水中的低溶解性，某些IRM不能容易地形成水性凝胶，尤其是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺。所以，通常采用共溶剂或是原位制备IRM盐。这就导致需要带负电荷的增稠剂，尤其是两种带负电荷的增稠剂来提供所需的粘度。在本发明优选的实施例中，带负电荷的增稠剂并非共价结合于1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺。

在一个实施例中，水性凝胶包含：水；1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺；药学上可接受的酸；至少10重量％的可与水混溶的共溶剂；和含带负电荷的增稠剂(优选至少两种带负电荷的增稠剂)的增稠剂体系；其中，20℃下所述水性凝胶的粘度至少是1000厘泊的(cps)。

在一个实施例中，通过以下方法制备水性凝胶，该方法包括组合以下成分：水；1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺盐；至少10重量％的可与水混溶的共溶剂；和含带负电荷的增稠剂(优选至少两种带负电荷的增稠剂)的增稠剂体系；其中，20℃下所述水性凝胶的粘度至少是1000厘泊(cps)。

本发明水性凝胶制剂能够为1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺提供所需的运载体，制造更容易，并且1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺的滞留时间(尤其是在粘膜组织上)增加。

而且，本发明水性凝胶中使用带负电荷的增稠剂可减少药物全身接触，从而降低细胞因子的全身水平。这在优选治疗特定部位(例如，宫颈非典型增生)的许多病症中是有利的。在药物(无论是游离碱或盐的形式)水溶性差而使用较高水平共溶剂的情况下，需要使用带负电荷的增稠剂的组合(即，至少两种)。这就产生全身接触减少且物理稳定的水性凝胶。

本发明还提供了本发明制剂的使用方法。在一个实施例中，本发明提供了将1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺递送至对象粘膜组织的方法，该方法包括应用本发明水性凝胶。优选地，粘膜组织与选自下组的病症有关：宫颈非典型增生、宫颈乳头状瘤病毒感染、低度鳞状上皮内病损、高度鳞状上皮内病损、不明诊断意义的非典型磷状细胞、宫颈上皮内瘤、特应性过敏反应、变应性鼻炎、瘤性病损和癌前病损。