[发明专利]对脑膜炎奈瑟球菌所致疾病具有广谱保护作用的GNA1870囊泡疫苗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年1月27日提交的美国临时申请系列号60/647,911的优先 权，该申请全文纳入本文作为参考。

关于联邦政府资助研究的声明

本发明在政府国家卫生研究院的National Institute of Allergy and Infectious Diseases(过敏和感染疾病国家研究院)的公共健康服务基金号RO1 AI46464、R21 AI061533和国家卫生研究院的National Heart，Lung and Blood Institute(国家心 脏、肺和血液研究院)的T32-HL007951基金的支持下作出。政府对本发明享有一 定权利。

发明领域

本发明涉及预防脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)所致疾病的广谱疫 苗。

发明背景

脑膜炎奈瑟球菌是寄居在人上呼吸道中的革兰阴性细菌，最值得注意的是其 导致脑膜炎和脓毒症在世界范围零星和周期性流行爆发。2岁以下儿童中发病和死 亡率最高。与其它革兰阴性细菌相同，脑膜炎奈瑟球菌通常具有细胞质膜、肽聚糖 层、与荚膜多糖一起构成细菌细胞壁的外膜和突出在外环境中的菌毛。脑膜炎奈瑟 球菌的有被膜菌株是儿童和年轻人细菌性脑膜炎和败血症的主要病因(Rosenstein 等，J Infect Dis 1999；180：1894-901)。

人是脑膜炎奈瑟球菌属的已知唯一贮存宿主(reservoir)。因此，奈瑟球菌演化 出各种高度有效的策略来逃避人免疫系统。这些策略包括表达结构上与宿主聚唾液 酸相同的荚膜多糖(即，血清群B)和抗原性高易变的免疫优势非荚膜表位，即较大 量存在于表面、抗生素易于接近和能引发强烈抗体应答的抗原表位。

侵袭性脑膜炎奈瑟球菌感染的流行和经济上的重要性促使研究能赋予对各血 清型，特别是B群血清型或血清亚型免疫力的有效疫苗。然而，开发广谱疫苗的 许多工作受阻于奈瑟球菌可逃避人免疫系统的各种高度有效的策略。

现有的荚膜疫苗可预防A、C、Y和W-135群菌株所致疾病(综述见Granoff 等，Meningococcal Vaccines(脑膜炎球菌疫苗)，刊于Plotkin SA，Orenstein WA 编，Vaccines(《疫苗》)，第四版，Philadelphia：W.B.Saunders Company，2003)。 然而，美国或欧洲尚未批准使用预防B群菌株所致疾病的疫苗，B群菌株所致疾 病在北美占该疾病的约30％(Lingappa等，Vaccine 2001；19：4566-75；Raghunathan 等，Annu Rev Med 2004，55：333-5)，在欧洲病例超过三分之二(Cartwright等， Vaccine 2001，19：4347-56；Trotter等，Lancet 2004，364：365-7)。缺乏B群荚 膜疫苗的原因之一是B群荚膜能在人体中引发自身抗体应答(Finne等，Lancet 1983，2：355-7)，其多糖即使与载体蛋白缀合后其免疫原性亦很弱(Jennings等， J Immunol 1981，127：1011-8)。能引发自身反应性抗B群荚膜抗体的B群荚膜 疫苗也有潜在的安全问题。因此，近年来B群脑膜炎球菌疫苗的研究集中在利 用非荚膜抗原。