[发明专利]三肽和四肽硫醚

说明书

技术领域

本发明涉及三肽和四肽硫醚、包含它们的药物组合物、它们的药学应用、以及它们的制备。 

背景技术

美国专利第5599903、5763570、5767086、5786336、和5955432号，欧洲专利公开第0645397号，以及PCT国际公开第WO95/08563和WO 96/40205号披露了作为还原的谷胱甘肽(L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰甘氨酸)的类似物的各种三肽和四肽化合物，包括下式的化合物[WO 95/08563]： 

以及它们的C_1-10烷基或烯基或C_7-12芳烷基酯、酰胺、以及混合的酯/酰胺，其中： 

Z为S、O、或C； 

n为1到3； 

当Z为S或O以及n为1时，X为C_1-20烃基，可选地包含1或2个非邻位O、S、或N杂原子，未取代或被卤、NO、-NO2、-NR2、-OR、或-SR单或二取代，其中R为H或C_1-4烷基； 

当Z为S以及n为2时，一个X如上定义，另一X为C_1-4烷基；以及 

当Z为C以及n为3时，一个X如上定义，另两个X独立地为H或C_1-4烷基； 

YOO为γ-glu、β-asp、glu，asp、γ-glu-gly、β-asp-gly、glu-gly、asp-gly；以及 

AA_c为通过肽键连接至该化合物的其余部分的氨基酸。 

所述化合物被描述为具有各种用途，包括作为表征谷胱甘肽S-转移酶(GST)同工酶中以及确定细胞和组织的GST补体中所用的试剂、作为层析法亲和性配体、结合剂、以及酶抑制剂；以及治疗性用于：增强化学治疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性作用、选择性地在肿瘤细胞中发挥细胞毒性、提高骨髓中粒细胞-巨噬细胞(GM)祖细胞的产量、刺激骨髓细胞的分化、减轻化学治疗剂对骨髓的破坏作用、以及调节骨髓中的血细胞生成。 

TLK117，在那些专利和公开物中鉴定为TER117，并具有各种名称γ-Glu-Cys(Bz)-苯基Gly、 γE-C(Bz)-PG、γE-C(苯甲基) 以及苯甲基PG，是这些化合物之一。TLK117是化学式如下的化合物： 

并且可以命名为L-γ-谷氨酰基-S-(苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸。TLK117抑制GST P1-1，IC₅₀为约400nM。TLK199，在那些专利和公开物中鉴定为TER199，为TLK117的二乙基酯。 

美国专利第6627732号和PCT国际公开第WO 99/54346号披露了化学式如下的谷胱甘肽衍生物： 

其中， 

A为H或C_1-20酰基； 

R₁为C_1-26烷基或C_3-26烯基；以及 

R₂为H、C_1-26烷基、或C_3-26烯基；不包括下述情况：其中R₁为C_1-10烷基或C_3-10烯基以及R₂为H、C_1-10烷基、或C_3-10烯基。 

美国公开申请第2003/0100511号和PCT国际公开第WO00/44366号披露了化学式如下的化合物的二酯的脂质组成，包括脂质体组成： 

其中： 

每个酯为1-25C； 

YCO为γ-glu或β-asp； 

G*为苯基甘氨酸； 

Z为CH₂、O、或S；以及 

X为6-8C烷基、苯甲基、或萘基， 

或其药用盐；或 

化学式如下的化合物： 

其中：