[发明专利]水溶性聚合物修饰的G－CSF偶联物

权利要求书

1.一种通式(I)表示的偶联物或其药学上可接受的盐：

水溶性聚合物-连接基团-N端-G’

(I)

其中，

水溶性聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乳酸或聚合氨基酸；

连接基团由水溶性聚合物末端的功能团与引入蛋白质G’的N末端的功能团发生专一反应而形成；

G’选自天然G-CSF、基因重组G-CSF或者具有G-CSF功能的基因突变产物。

2.根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述水溶性聚合物为聚乙二醇，包括直线型和分枝型，分子量为2KD-100KD，优选为5KD-40KD。

3.根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式(I)偶联物的化学结构式为通式(II)所示：

其中，

R选自C_1-4直链或支链烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基；

R₁、R₂彼此独立地选自氢或C_1-4直链或支链烷基，优选氢、甲基或乙基；

X 选自O、S、NH、或

1选自1-20的整数，优选1-10的整数，更优选1-5的整数；

m选自50-2500的整数，优选100-1000的整数；

n选自1-20的整数，优选1-10的整数，更优选1-5的整数；

G’选自天然G-CSF、基因重组G-CSF或者具有G-CSF功能的基因突变产物。

4.根据权利要求1所述的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于G’选自SEQ ID NO：1-10所示的G-CSF衍生物。

5.根据权利要求1或3所述的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的G’为天然存在的人源G-CSF的序列。

6.根据权利要求1或3所述的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的G’为序列编号SEQ ID NO：001表示的Met-G-CSF。

7.根据权利要求1或3所述的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的偶联物包括：

m为选自400-500的整数；和

m为选自400-500的整数。

8.根据权利要求1或3所述的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的偶联物和酸成盐，所用的酸选自有机酸或无机酸。

9.根据权利要求8所述的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的有机酸选自乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、马来酸或者对甲苯磺酸或其混合物，优选为乙酸或三氟乙酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸或者甲磺酸或其混合物，优选为盐酸。

10.一种制备权利要求1或3中所述偶联物的方法，包括：

1)将通式化合物(III)与G’的N端氨基还原胺化反应得通式化合物(IV)：

2)将通式化合物(IV)脱去巯基保护基得通式化合物(V)：

3)将通式化合物(V)与mPEG-MAL发生迈克尔加成得化合物(II)：

其中，

R、R₁、R₂、G’、X、l、m、n如权利要求3所定义；

Z为巯基保护基团，选自：甲酰基、乙酰基、丙酰基、三苯甲基或叔丁基，优选为乙酰基。

11.根据权利要求1或3中所述的偶联物或其药学上可接受的盐在制备治疗由于放射性治疗或化疗所致白血球减少症、爱滋病及其他免疫缺陷病、细菌感染疾病的药物中的应用。

12.一种药物组合物，其含有药物有效剂量的如权利要求1或3中所述的偶联物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

13.根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗由于放射性治疗或化疗所致白血球减少症、爱滋病及其他免疫缺陷病、细菌感染疾病的药物中的应用。