[发明专利]一种制备2，3－二氢－1H－茚－1－胺及其衍生物的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成有机化学和药学领域，具体涉及一种制备2，3-二氢-1H-茚-1-胺及其衍 生物的改进方法，采用铝镍合金在碱性条件下还原2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟而得。2，3-二氢-1H- 茚-1-胺为制备抗帕金森药雷沙吉兰的中间体，其衍生物为(1R)-2，3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1- 胺，也就是雷沙吉兰。

背景技术

雷沙吉兰(Rasagiline)，化学名(1R)-2，3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺，结构如式I所 示，是一种不可逆单胺氧化酶B(MAO-B)选择性抑制剂，具有提高多巴胺水平和保护神经的 双重作用，可以较好的克服目前治疗帕金森病药物出现的严重并发症。目前，雷沙吉兰以甲 磺酸盐的形式已在欧盟、以色列上市，适应症为：单用治疗(不合用左旋多巴)特发性帕金 森病或辅助治疗(与左旋多巴合用)伴有剂末波动的帕金森病。雷沙吉兰是作为继司来吉兰 的“第二代”不可逆MAO-B选择性抑制剂，在有效性、副作用、神经保护等方面均优于司 来吉兰。

2，3-二氢-1H-茚-1-胺(又名1-氨基茚满，结构如式II所示)是制备雷沙吉兰的重要中间 体，目前文献报道的2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的制备方法基本上是经2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟(又 名1-茚满酮肟，结构如式III所示)还原，所使用的还原方法在工业化生产中成本较高。如 EP235590中，2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)在雷尼镍催化下，50psi压力下加氢25小时得到2，3- 二氢-1H-茚-1-胺(II)，该还原条件涉及加压加氢操作，在工业化中需增加专门的氢化设备， 提高了设备及操作成本；“中国新药杂志.2003，12(6)：457～458.”中，2，3-二氢-1H-茚-1-酮 肟(III)经TiCl₄/NaBH₄还原得到2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)，该还原方法中涉及的还原剂 TiCl₄/NaBH₄要求无水操作，在工业化中实现难度较大。

由2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)制备雷沙吉兰(I)或其盐的现有技术主要有两种，一种是先将 2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)拆分得到(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺，再与3-取代丙炔(IV)发生N-烃 化反应得到雷沙吉兰(I)，如EP235590公开了用D-N-乙酰基-3，4-二甲氧基苯丙氨酸或L-(-)-N- 乙酰基亮氨酸拆分2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)得到(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺；CN1062900和 CN1191481公开了(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺与炔丙基氯、炔丙基溴或苯磺酸炔丙酯反应得到 雷沙吉兰(I)，该方法反应条件温和，操作易于实现，但所使用的拆分剂不易得或拆分效果较 差，限制了工业化的实现。

另一种方法是先将2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)与3-取代丙炔(IV)发生N-烃化反应得到雷沙 吉兰外消旋体(化学名2，3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺，又名N-炔丙基-1-氨基茚满，结构 如式V所示)，再经拆分得到雷沙吉兰(I)，如CN1062900和CN1191481公开了2，3-二氢-1H- 茚-1-胺(II)与炔丙基氯、炔丙基溴或苯磺酸炔丙酯反应得到雷沙吉兰外消旋体(V)，再经L- 酒石酸拆分得到雷沙吉兰(I)，该方法反应条件温和，操作易于实现，如果能较好解决2，3-二 氢-1H-茚-1-胺(II)的来源，那么该方法实现工业化的可能性较大。

本发明针对雷沙吉兰(I)重要中间体2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)制备工艺中存在的工业化成 本较高、不易操作等问题进行了改进，惊奇的发现在常规反应设备中，不需额外通入氢气， 只需在碱性条件下使用铝镍合金便可顺利地将2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)还原成2，3-二氢 -1H-茚-1-胺(II)，进而发现了2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)和雷沙吉兰消旋体(V)的“一锅煮”制 备法，因此本发明提供了雷沙吉兰(I)以及重要中间体2，3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的一种较易实现 工业化的改进制备方法，本方法避免了加氢，简化了操作，降低了成本，并同时延伸到其衍 生物(最终产物)雷沙吉兰的制备，可实现“一锅煮”的简化制备方法。

发明内容