[发明专利]双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种以双氯芬酸或其盐为药物活性成分的局部成膜凝胶组合物及其在缓解机体局部组织疼痛及炎症中的应用。

背景技术

局部骨、软组织炎症，如腱鞘炎、肩-手综合征和滑囊炎、关节周围病变、四肢与脊柱的骨关节炎；肌腱、韧带、肌肉和关节的创伤后炎症，如扭伤、劳损和挫伤；及各种疼痛是人们日常生活中常见症状及疾病。临床上用于治疗这些疾病的局部用药物制剂通常为以非甾体类抗炎镇痛药物，如双氯芬酸(Diclofenac acid)和其盐，如双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)、双氯芬酸钾(Diclofenac Potassium)、双氯芬酸二乙胺盐(DichofenacDiethylammon)等为活性成分的乳胶剂、凝胶剂、搽剂等。双氯芬酸或其盐制剂局部应用后其有效成分可以穿透皮肤、粘膜达到炎症区域，常作为局部抗炎、镇痛、抗风湿、抗痛风药物，适用于缓解局部的疼痛及炎症。但当以上这些制剂在皮肤组织进行局部治疗时，由于与衣服的磨擦、与外界的接触或汗液的分泌等使得这些药剂容易移位、脱落、以致消失。这些局部用产品与治疗部位的接触时间通常都较短，药物在患处的滞留时间亦很短，故使得疗效较低，每天需多次用药。

人们已研究了一些可在皮肤或潮湿的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一层黏附性膜的局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂)，通常又可称这类凝胶组合物为生物黏附性成膜凝胶组合物。这类局部成膜凝胶组合物黏附于机体局部，可提供一种持续释放药物的机构，从而提高疗效。有关这些成膜组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。

其中一类局部成膜组合物通常是用水溶性材料，如西黄蓍羧、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成，例如USP5192802公开的黏附性组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成。但这种制剂所采用的黏附性材料大多为水溶性物质，其在患处的滞留时间很短，很容易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。

另一类局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成在体温下不溶于体液中的羟烷基纤维素酯，再通过交联剂交联，制备成成膜凝胶。由于所采用交联剂的结构和性质的不同，这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP 5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成：1)羟丙基纤维素；2)无毒易挥发溶剂，如乙醇；3)酯化剂，如水杨酸和丹宁酸(又称单宁酸、鞣酸)；4)交联剂，如硼酸；5)药物。水杨酸和丹宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成羟丙基纤维素酯，羟丙基纤维素酯与硼酸交联后可产生以下效果：①若不加交联剂会形成二层膜，加了交联剂后可将这二层膜结合在一起；②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP 5906814的报道以及本发明人对该专利实施例的研究，发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱，当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落，如其在口腔粘膜上的滞留时间只有4～5个小时。USP5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关，硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联，由于硼酸上的三个羟基间距很近，所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开，结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起，形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。

USP 5906814公开了另一种局部成膜凝胶组合物，与USP 5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂，其他的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后，用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物，其膜的柔韧性虽有所增强，但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短，如在口腔粘膜上形成的膜易被体液或唾液溶蚀/溶解，使得膜过早地破裂、脱落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滞留时间只有3～4个小时，如在皮肤表面上形成的膜易被体液溶蚀/溶解，使得膜过早地破裂、脱落，以致较快消失。

因此，如采用上述现有成膜凝胶组合物的技术制备双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物，则其中的药剂与患处保持时间较短，影响疗效。

发明内容