[发明专利]一种制备(3R，5S)－3,5,6－三羟基－己酸叔丁酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的制备方法，属于医药中 间体制备技术领域。

背景技术

他汀类药物是整个心血管药物中发展最快的品种，在血脂调节药市场占主导 地位。(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯含有两个手性中心，其结构特征如下：

R₁为氢或苄基，R2为乙基或叔丁基，R为氢或醇的保护基，或为1，3—二 醇保护基，它是制备他汀类降血脂药物的重要中间体。

美国专利US5399722提供了一种制备(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的方 法。该方法没有采用保护基团，先以氯乙酰乙酸乙酯作为起始原料，苄氧化，再 用RuCl₂[(R)-BINAP]催化氢化，经克莱森酯缩和增长碳链，用不对称还原试剂三 乙基硼还原3号碳上的羟基，丙酮叉保护3，5位的羟基，再用钯碳将苄基脱去， 得到丙酮叉保护的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯。三乙基硼试剂不对称还原 的反应在超低温下(—60℃)进行。反应温度影响不对称还原的选择性。在工业 化生产时，由于反应液温度不均匀，造成了产物d，e值不高。除了d，e值不高造 成质量差外，该方法对超低温(—60℃)要求造成生产成本高昂的缺点。

美国专利US5286883提出了一种更简单有效的制备方法。该方法以氯乙酰乙 酸乙酯为起始原料，经苄氧化，用Ru₂X₄[(R)-R³-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃催化氢化， 并将新生成的羟基用四氢吡喃(THP)保护基进行保护。继续使用 Ru₂X₄[(R)-R³-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃做催化剂制备第二个手性碳。在脱去保护基四 氢吡喃的同时，用丙酮叉将3，5位的羟基保护起来，再将苄基脱去得到丙酮叉保 护的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯。该专利发现只有将5号碳上的羟基保护 起来之后，第二次不对称催化氢化的选择性才高。其间选择了几种保护基团，最 后发现当保护基团为四氢吡喃时，反应效果最好，其反应主要条件和结果如下表 所示：该方法的缺点是产率和d，e值不高，尤其是产率不高。从下表可以看出， 在d，e值为98％时，产率只有59％。而当产率有70％时，d，e值只有82％。

^*在温度，H₂压力，反应时间、底物与催化剂比例相同的条件下

发明内容

本发明的目的在于公开一种(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的制备方法。 用该方法制得的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的总产率可达39.5％，并且 d，e值高达99％。

根据美国专利US5286883，只有将5号碳上的羟基保护后，用钌试剂不对称 催化氢化的d，e值才会高。本发明找到了一种新的保护基团。这种保护基团是对 甲氧基苄基。用对甲氧基苄基保护5号碳上羟基时，再用催化剂RuCl₂[(R)-BINAP] 的催化氢化3号碳上的羰基制得(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基- 己酸叔丁酯，其单步产率可达90％以上，d，e值99％。

具体工艺如下：包括第一步，先以氯乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化后，制 得苄氧基乙酰乙酸乙酯。

第二步，用RuCl₂[(R)-BINAP]催化氢化，制得(3S)-3-羟基—4—苄氧基丁酸 乙酯。其特点是：

第三步，将第二步制得的(3S)-3-羟基—4—苄氧基丁酸乙酯用对甲氧基苄基 (PMB)作为保护基团保护起来，采用常规保护工艺，对其5号碳上的羟基进 行保护制得(3S)-3-对甲氧基苄氧基—4—苄氧基丁酸乙酯。

第四步，经过克莱森酯缩和反应，增长碳链，制得(5S)-5-对甲氧基苄氧基 -6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯。