[发明专利]抗整联蛋白免疫缀合物、方法和用途

权利要求书

1.一种抗体-药物缀合物，所述缀合物包含：结合异二聚化人整联蛋白受体的α-V亚单位的抗体，所述抗体缀合至具有10^-9M或以下的IC50的细胞毒性剂，其中所述抗体-药物缀合物对表达αV整联蛋白的癌细胞系发挥细胞毒性或细胞抑制作用。

2.一种下式的抗体缀合物：

[C-L]_m-A    I

其中，A是人αV整联蛋白亚单位特异性抗体，其中所述抗体能够由表达所述αV亚单位的细胞内化；C是具有10^-9M或以下的IC50的细胞毒性剂；L是结合所述抗体和细胞毒素的连接基团，其还含胞内环境组分可裂解的键；而m代表连接至所述抗体的细胞毒素分子的平均数，为1-10的整数。

3.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与单克隆抗体CNTO 95或其片段竞争结合人αV整联蛋白。

4.权利要求1的抗体缀合物，其中所述抗体分子是单克隆抗体CNTO 95或重组抗体，所述重组抗体具有如SEQ ID NO：1-6所示的至少一个CNTO 95互补决定区(CDR)，或具有至少一个所示CDR的保守置换。

5.权利要求3的抗体缀合物，其中所述单克隆抗体与MAb CNTO95竞争结合表达人αVβ3整联蛋白的活细胞。

6.权利要求1的抗体缀合物，其中所述抗体分子对氨基酸序列SEQ ID NO：9中的表位是特异性的。

7.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。

8.权利要求2的抗体缀合物，其中所述可裂解的化学键选自二硫键、硫醚、酯、肽键或酰胺。

9.权利要求2的抗体缀合物，其中所述可裂解的化学键是二硫键。

10.权利要求1或2的抗体缀合物，其中所述细胞毒性剂选自类美登醇、加里刹霉素、埃坡霉素、discodermolide、eleuthrobin、多拉司他汀、隐藻素、喜树碱、根霉素(CAS注册号90996546)或紫杉烷衍生物以及在10^-9M或以下对肿瘤细胞生长表现出半最大抑制(IC50或GI50)的其它这种化合物。

11.权利要求10的抗体缀合物，其中所述细胞毒性剂是类美登醇。

12.权利要求11的抗体缀合物，其中所述类美登醇于C-3、C-14、C-15或C-20被酰化氨基酸酯化，其中所述酰基携带受保护的巯基，其中邻接受保护巯基的所述酰基的碳原子具有一个或两个取代基，所述取代基选自CH₃、C₂H₅、具有1-10个碳原子的直链烷基或烯基、具有3-10个碳原子的分支或环状烷基或烯基、苯基、取代的苯基、杂环芳基部分、杂环烷基部分或H；其中所述酰基在羰基官能团和硫原子之间具有至少两个碳原子的直链长度。

13.权利要求11的抗体缀合物，其中所述类美登醇为N²′-脱乙酰基-美登素的巯基化衍生物。

14.权利要求13的抗体缀合物，其中所述N²′-脱乙酰基-美登素的衍生物通过下式的部分连接至抗体分子：-S-CH₂CH₂-CO-、-S-CH₂CH₂CH₂CH₂-CO-、-S-CH(CH₃)CH₂CH₂-CO-或-S-C(CH₃)₂CH₂CH₂-CO-基团。

15.权利要求2的缀合物，其中连接至所述抗体分子的细胞毒性残基的平均数为3-4。