[发明专利]作为黄体酮受体调节剂的三取代噻吩类化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新三取代噻吩类衍生物、包含它们的药用组合物及其在治疗或预防由黄体酮受体激动剂和拮抗剂介导的病症和疾病中的用途。这些化合物的临床用途涉及激素避孕，治疗和/或预防继发性痛经、闭经、功能失调性子宫出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺的癌和腺癌。本发明的另外用途包括刺激食物摄取。 

发明背景 

细胞内受体是一类涉及基因蛋白调节的结构相关蛋白。类固醇受体是包括黄体酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)的这些受体的亚型。通过此类因子调节基因需要细胞内受体和相应的配体，该配体具有以影响基因转录的方式与受体选择性结合的能力。 

已知黄体酮受体调节剂(结合孕激素(progestagens))在哺乳动物发育和内环境稳定中起重要作用。已知哺乳动物腺体发育、排卵和维持怀孕需要黄体酮。目前，已临床批准甾体孕酮激动剂和拮抗剂用于避孕、激素替代疗法(HRT)和治疗性流产。另外，有确凿的临床前和临床证据表明，孕酮拮抗剂具有治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、功能失调性子宫出血和乳癌的价值。 

已证实，目前的甾体类结合孕激素相当安全，耐受性良好。但有时，有副作用(例如乳房触痛、头痛、抑郁和体重增加)的报道，这些甾体类结合孕激素单独或与雌激素类化合物联合可造成这些副作用。 

一种受体的甾体类配体通常出现与其它甾体类受体交叉反应性。作为实例，许多结合孕激素也与糖皮质激素受体结合。非甾体类结合孕激素与类固醇无分子结构相似性，因此，人们还可预计到它们存在物理化学性质、药代动力学(PK)参数、组织分布(例如CNS对周围)的差异，更重要的是，非甾体类结合孕激素可能对其它类固醇受体没有/较少交叉反应性。因此，在可预见的未来，非甾体类结合孕激素很可能在生殖药理学上作为主要的角色出现。 

已知黄体酮受体存在两种同种型，即全长黄体酮受体同种型(PR-B)及其较短反向部分(PR-A)。近来，对剔除黄体酮受体的小鼠(PRKO，缺乏A-和B-型两种受体)、特异性剔除PR-A同种型(PRAKO)和剔除PR-B同种型(PRBKO)的小鼠进行了广泛的研究。在根据生育力、排卵子宫接受能力、子宫增生、乳腺增生、雌性小鼠的性感受性、雄性小鼠性活动和雄性小鼠杀婴倾向的生理学研究中，发现PRKO、PRAKO和PRBKO的不同显型。这些发现给合成化学技术人员提供洞察力，即不仅要构建选择性黄体酮受体调节剂(SPRM)，而且还要构建PR-A或PR-B选择性黄体酮受体调节剂。 

发明概述

本发明提供式(I)的新型三取代噻吩类化合物或其药学上可接受的盐： 

其中： 

R₁和R₂独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或 杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-S(烷基)、-SO₂R^C、NO₂、CN、CO₂H、R^C、-OR^C、-SO₂-NR^DR^E、-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F和CF₃； 

其中R^C选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基； 

其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-； 

其中R^D和R^E各自独立选自氢和烷基；或者R^D和R^E与它们连接的氮原子结合在一起形成4-8元环，该环选自杂芳基或杂环烷基；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、CF₃或氰基；