[发明专利]纯化他克莫司的方法

说明书

[0001]本发明涉及纯他克莫司和用吸附树脂纯化大环内酯他克莫司的方法。

相关申请

[0002]本申请要求2004年12月22日提交的美国临时申请系列号60/638,628和2004年12月23日提交的美国临时申请系列号60/638,815的权益，它们的内容通过全文引用结合到本文中。

发明背景

[0003]大环内酯是具有作为取代基的一个或多个脱氧糖的多元内酯环。他克莫司(FK 506)是大环内酯抗生素，它也是一种免疫抑制剂。据报道，他克莫司对T淋巴细胞具有选择抑制作用，比环孢素更有效。

[0004]他克莫司通常经发酵得到。这样得到的他克莫司往往含有可经各种方法例如高压液相色谱(HPLC)检测出的几种杂质。不希望在药用化合物中存在杂质，许多有管辖权的健康当局，例如美国的食品与药品管理局，已经确立涉及药物中杂质的可接受水平的指引。对减少任何药物中杂质水平的方法的需要及其商业效用是不言而喻的。

[0005]美国专利4,894,366号、6,576,135号、6,881,341号和6,492,513号公开了他克莫司的纯化方法。

[0006]发明人(Fujisawa)的片剂以品名PROGRAF上市。分析和发现PROGRAF片剂含有几种杂质。该片剂的杂质范围概述于表1。

表1

  杂质  经HPLC测出的  面积百分比  总杂质  0.51  二氢他克莫司  0.07  子囊霉素  0.06  RRT0.60  0.12  RRT0.83  0.12  RRT1.45  0.08

[0007]因此，需要具有比以往所达到纯度更高的纯度的他克莫司，还需要针对他克莫司纯化的更有效的方法。

发明概述

[0008]在一个实施方案中，本发明涉及经HPLC测定杂质总含量少于约0.50％(面积)，优选少于约0.16％(面积)的他克莫司。

[0009]在另一个实施方案中，本发明涉及经HPLC测定具有少于约0.06％(面积)，优选少于约0.02％(面积)的子囊霉素的他克莫司。

[00010]在另一个实施方案中，本发明涉及经HPLC测定具有少于约0.07％(面积)，优选少于约0.05％(面积)的二氢他克莫司的他克莫司。

[00011]在另一个实施方案中，本发明涉及经HPLC测定具有少于约0.02％(面积)的杂质RRT1.19的他克莫司。

[00012]在另一个实施方案中，本发明涉及经HPLC测定具有少于约0.12％(面积)，优选少于约0.02％(面积)的杂质RRT0.60的他克莫司。

[00013]在另一个实施方案中，本发明涉及经HPLC测定具有少于约0.12％(面积)，优选少于约0.02％(面积)的杂质RRT0.83的他克莫司。