[发明专利]作为金属蛋白酶抑制剂的新乙内酰脲衍生物

说明书

本发明涉及新乙内酰脲衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

金属蛋白酶是蛋白酶类(酶)的超家族，其数量近年来显著地增加。基于结构和功能性的考虑，将这些酶已经分为家族和亚家族，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters 354：1-6中所述。金属蛋白酶的例子包括基质金属蛋白酶(MMPs)例如胶原酶(MMP1，MMP8，MMP13)，明胶酶(MMP2，MMP9)，溶基质蛋白酶(stromelysins)(MMP3，MMP10，MMP11)，基质溶解因子(matrilysin)(MMP7)，金属弹性蛋白酶(MMP12)，成釉溶素(enamelysin)(MMP19)，MT-MMPs(MMP14，MMP15，MMP16，MMP17)；reprolysin或釉质溶素(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和sheddases例如TNF转化酶(ADAM10和TACE)；龙虾肽酶家族(astacin family)，包括酶例如溶胶原加工蛋白酶(PCP)；及其它金属蛋白酶例如可聚蛋白聚糖(aggrecanase)，内皮素转化酶家族和血管紧张肽转化酶家族。

人们认为金属蛋白酶在涉及组织再造(例如胚胎发育、骨形成和月经期间的子宫再造)的生理病过程的多血症中是重要的。这基于金属蛋白酶断裂大量基质底物例如胶原、蛋白多糖和纤连蛋白的能力。也认为金属蛋白酶在生物学重要细胞介质(例如肿瘤坏死因子(TNF))的加工或分泌、以及生物学重要膜蛋白质(例如低亲合性IgE受体CD23)的后翻译蛋白酶解加工或脱落中是重要的(对于更全面的列举，见N.M.Hooper等人，(1997)Biochem J.321：265-279)。

金属蛋白酶与许多疾病或病症有关。抑制一或多种金属蛋白酶的活性可以在下列这些疾病或病症中是非常有益的，例如：各种炎症性和变态反应性疾病例如，关节炎症(特别是类风湿性关节炎，骨关节炎和痛风)，胃肠道炎症(特别是炎症性肠病，溃疡性结肠炎和胃炎)，皮肤炎症(特别是牛皮癣，湿疹，皮炎)；肿瘤转移或侵入；与细胞外基质的非受控降解有关的疾病，例如骨关节炎；骨再吸收性疾病(例如骨质疏松症和变形性骨炎)；与异常血管生成有关的疾病；与糖尿病、牙周病(例如龈炎)、角膜溃疡形成、皮肤溃疡、手术后病症(例如结肠联结现象)和皮肤创伤愈合有关的胶原再造增加；中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)；阿尔茨海默氏病；在心血管疾病例如再狭窄和动脉粥样硬化中观察到的细胞外基质再造；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。

MMP12，又称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性酶，最初由Shapiro等人在小鼠中克隆出[1992，Journal of Biological Chemistry 267：4664]，并且在1995年由同一小组在人类中克隆出。MMP12优先在活化巨噬细胞中表达，并且已经证明，可以从吸烟者的肺泡巨噬细胞中分泌[Shapiro等人，1993，JournaI of Biological Chemistry，268：23824]，以及从动脉粥样硬化病变的泡沫细胞中分泌[Matsumoto等人，1998，Am J Pathol 153：109]。COPD的小鼠模型基于用香烟挑战小鼠，小鼠吸烟六个月，一天两只香烟，一周六天。这种处理之后，野生型小鼠出现肺气肿。当在该模型中对MMP12基因敲除小鼠进行测试时，它们没有出现显著的肺气肿，这强烈表明MMP12是COPD发病机理的关键酶。MMPs例如MMP12在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用已经，在Anderson和Shinagawa，1999，Current Opinion inAnti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1)：29-38中进行了讨论。最近发现，吸烟增加了在人类的颈动脉斑点中的巨噬细胞渗透和巨噬细胞衍生的MMP-12的表达，Kangavari[Matetzky S，Fishbein MC等人，Circulation 102：(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000]。