[发明专利]粒度减小设备及其应用

说明书

本发明涉及一种粒度减小设备，该设备的灭菌，及其制备药物悬浮体的应 用，具体来说是通过喷雾器给药。

以前，用于喷雾器的药物可以在“清洁”的条件下制备。但是近来在美国， 这种制剂由于污染造成了问题，美国食品及药品管理局补充了一项要求，要求 所有的喷雾器溶液都必须无菌。由于美国食品及药品管理局的规定，在美国需 要制备无菌的悬浮体药物。

对悬浮体的灭菌处理带来了特殊的问题。标准的灭菌方式(即将制剂升温至 121℃处理15分钟)经常会破坏制剂中的一种或多种组分，因此只有化学热稳定 性的产品可以通过这种方法进行灭菌处理。所需的制剂的生物活性通常要求药 物的质量中值粒径在很窄的范围内(平均粒径通常小于5微米)。最后的灭菌处理 可能会改变粒度。另外这种处理会造成悬浮体中的药物颗粒发生团聚或聚集， 从而降低或破坏制得的产品的功效。

已知的其它用来对药物进行灭菌处理的方法不适于对药物的悬浮体制剂 进行灭菌处理。可以通过使用孔尺寸不大于0.2微米的过滤器对药物溶液过滤灭 菌。但是这种方法无法用于悬浮体，这是由于这些制剂中所要求的粒度(通常为 2-5微米)明显大于过滤器的孔尺寸。类似地，通常可以用γ-射线对药物进行灭菌， 但是例如布地缩松(Budesonide)会被这种处理破坏(例如参见WO 00/25745)。另 一种已知的方法是使用环氧乙烷和二氧化碳进行低温灭菌处理，但是尚无研究 表明布地缩松在这些灭菌条件下的稳定性。目前尚无管理机构接受的其它的对 药物进行灭菌处理的方法。

通常以雾状的悬浮体形式提供的药物是甾类化合物氟替卡松和布地缩松， 这些药物被用来治疗哮喘症和慢性阻塞性肺病。这些药物极难溶于水，是以未 灭菌的粉末的形式出售的。

WO 99/25359揭示了一种对干燥的粉末状的布地缩松进行灭菌的方法。但 是这种灭菌方法的问题在于需要对布地缩松粉末进行灭菌处理，然后在灭菌条 件下与制剂的其它组分相混合。随后在灭菌条件下制备所述药物制剂。

国际申请第PCT/GB03/00702号(参考结合入本文中)描述了一种用来对药 物，特别是用于喷雾器的药物悬浮体进行灭菌处理的基于溶剂的灭菌方法。通 过将未灭菌的药物化合物与溶剂混合，形成溶液，然后过滤该溶液，制得无菌 的药物化合物，从而制得药物化合物的无菌组合物。任选除去全部的或部分的 溶剂，形成悬浮体，然后在无菌条件下将所述化合物与药学上可接收的载体混 合起来。

为了有效作用于肺部，悬浮体中的活性组分的粒度必须在一定范围之内， 通常悬浮体中颗粒的质量中值粒径小于10微米。因此所述无菌悬浮体可以通过 粒度减小设备(例如均化器，Microfluidizer()或类似的装置)以减小颗粒的平均 质量中值粒径。

在WO 99/07466(参考结合入本文中)中描述了一种被称为Microfluidizer() 的合适的装置，该装置可购自Microfluidics，Inc.(MFIC)。适用于大规模地对药 物悬浮体进行粒度减小的Microfluidizer()设备的例子包括M-610和M-210EH 系列机械。但是不能对这些装置进行灭菌。

Microfluidizer()设备之类的粒度减小设备通常在高压下操作，包括柱塞和 密封件，将设备的高压端与低压端隔开。

使柱塞密封件在粒度减小过程中保持其完整性是十分重要的，这是由于如 果密封件发生故障，则会影响过程的无菌性。因此密封件是需要高度维护的部 件，需要经常取下进行检查和/或替换。

现有技术的设备通常提供一个以上(最常见是两个)串联的相互作用室；第 一相互作用室(interaction chamber)具有最小尺寸的内部导管，该导管的圆形横 截面的直径为等于或大于10微米，优选为30-150微米，更优选为小于或等于100 微米；第二相互作用室具有尺寸较大的内部导管，该导管的圆形横截面的直径 为等于或大于200微米，优选300-600微米，更优选等于或小于500微米。例如， M-120EH机械具有相互作用室，其中第一室包括尺寸最小约78微米的导管，第 二室尺寸最小约400微米。

我们共同待审的申请(国际申请第PCT/GB04/03574号)解决了上述缺陷中 的一部分。具体来说，描述了一种可进行灭菌的粒度减小设备，以及有助于进 行灭菌处理的组成部件。因此该设备可用来制备用于喷雾器的药物(例如布地缩 松)无菌悬浮体。